Update Chemotherapie, zielgerichtete Therapien und Immuntherapie bei metastasiertem Brustkrebs

Jatros

Autor:

Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch

German Breast Group Univ.-Klinik für Innere Medizin I Klinische Abteilung für Onkologie, Medizinische Universität Wien E-Mail: rupert.bartsch@meduniwien.ac.at

12.04.2018

Im Rahmen des San Antonio Breast Cancer Symposium 2017 wurden auf den Gebieten der Chemotherapie, der zielgerichteten Therapien sowie der Immuntherapie Ergebnisse einer Reihe von klinisch relevanten Studien präsentiert. Diese Daten wurden am 5. Post-SABCS in Wien referiert und eine Auswahl davon soll im Rahmen dieses Artikels vorgestellt werden. <hr /> <h2>Dosisdichte und/oder sequenzielle Verabreichung der adjuvanten Chemotherapie</h2> Bereits mehrere Studien konnten zeigen, dass die Verabreichung einer adjuvanten Chemotherapie in Standarddosierung, aber engeren Intervallen (dosisdicht) mit einer Verbesserung der Wirksamkeit gegenüber konventioneller dreiwöchentlicher Therapie verbunden ist. Auch scheint es von Vorteil, wenn die einzelnen Medikamente sequenziell in maximaler Dosierung statt parallel in niedriger Dosierung verabreicht werden.1 Die Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) präsentierte nunmehr Daten einer Metaanalyse von 25 Studien, die dosisdichte und/oder sequenzielle Chemotherapieregime mit einer konventionellen Behandlung verglichen.2 Insgesamt wurden Daten von 34 122 Patienten in die Analyse aufgenommen. Konsistent zeigte sich eine signifikante Verminderung der Rückfallrate und der Brustkrebs-spezifischen Mortalität in den experimentellen Armen. In einer gepoolten Analyse aller 25 Studien fand sich darüber hinaus eine Verminderung der Gesamtmortalität in einem vergleichbaren Ausmaß (RR: 0,87; 95 % CI: 0,82–0,91; 10-Jahres-Verbesserung 3,0 % absolut). Dies impliziert, dass trotz einer aggressiveren Therapie kein Anstieg an alternativer Mortalität zu erwarten ist. Somit stellen dosisdichte und sequenzielle Konzepte einen möglichen Behandlungsstandard dar, die Frage nach der generellen Übertragbarkeit dieser Daten auf alle adjuvanten Regime muss jedoch offenbleiben, weshalb speziell bei Einsatz von Docetaxel statt Paclitaxel auch weiterhin konventionellen Therapiekonzepten eine wesentliche Bedeutung zukommt. <h2>GeparSepto</h2> Wiederholt konnte gezeigt werden, dass das Erreichen einer pathologischen Komplettremission nach neoadjuvanter Chemotherapie auf individueller Patienten- ebene mit einer verbesserten Langzeitüberlebensrate korreliert. Ein vergleichbarer Zusammenhang auf Studienebene konnte jedoch bislang nicht schlüssig bewiesen werden. Die GeparSepto-Studie der German Breast Group (GBG) untersuchte den Ersatz von konventionellem Paclitaxel durch Nanopartikel-Albumingebundenes (nab) Paclitaxel als Teil einer neoadjuvanten Chemotherapie. Wie schon berichtet, war im nab-Paclitaxel-Arm eine signifikante Steigerung der pCR-Rate zu beobachten, wobei der Effekt bei tripelnegativen Tumoren besonders deutlich war.3 Nunmehr wurden Daten zum erkrankungsfreien Überleben präsentiert.4 Dabei zeigte sich im nab-Paclitaxel-Arm in Analogie zur höheren pCR-Rate eine Verminderung des Rückfallrisikos um absolut 6,4 % (HR: 0,69; 95 % CI: 0,54–0,89). Der Vorteil für nab-Paclitaxel war in allen Subgruppen zu beobachten, fiel jedoch besonders deutlich bei Tumoren mit niedriger Proliferationsrate aus, sodass hier ein Effekt der überlegenen Chemotherapie auch jenseits der pCR zu vermuten ist. In Summe suggerieren diese Daten somit auch, dass Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung nicht per se von Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie ausgeschlossen werden sollten. <h2>HER2-positiver Brustkrebs</h2> SOLD ist mittlerweile die dritte Studie, die untersuchte, ob eine verkürzte adjuvante Trastuzumab-Therapie mit einer Standardtherapie über ein Jahr vergleichbar ist.5 In dieser Phase-III-Studie wurden im experimentellen Arm neun Zyklen einer wöchentlichen Antikörpertherapie verabreicht, wobei die Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie nicht demonstriert werden konnte (HR erkrankungsfreies Überleben: 1,39; 95 % CI: 1,12– 1,72). Auch wenn im experimentellen Arm weniger kardiale Ereignisse zu beobachten waren, bleibt somit die Verabreichung von Trastuzumab über ein Jahr auch weiterhin der Standard. In die GAIN-2-Studie der GBG war eine Substudie inkludiert, die zwei Applikationsorte von Trastuzumab s.c. miteinander verglich. Dabei zeigte sich bei Applikation in den Oberschenkel (entsprechend der Zulassung) eine 30 % höhere Bioverfügbarkeit von Trastuzumab. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Beobachtung offenbleibt, unterstreichen diese Ergebnisse doch, dass Trastuzumab s.c. im Bereich des Oberschenkels appliziert werden sollte.6 Die Phase-Ib/II-Studie PANACEA (KEYNOTE- 014) untersuchte die Kombination von Trastuzumab mit dem Immun-Checkpoint- Modulator Pembrolizumab bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, mit dem Ziel, die immunbedingte Resistenz gegen Trastuzumab zu durchbrechen.7 Dabei zeigten sich in der PD-L1-positiven Kohorte eine Ansprechrate von 15 % (90 % CI: 7–29) sowie eine Erkrankungskontrollrate (DCR; CR+PR+SD ≥6 Monate) von 25 % (90 % CI: 14–49), was in Anbetracht der Vortherapien sowie der Tatsache, dass es sich hierbei um eine Chemotherapie-freie Behandlungsoption handelt, als vielversprechend gewertet werden muss. <h2>Update Immuntherapie</h2> Neben PANACEA wurden Ergebnisse einer Reihe weiterer Studien zur Immuntherapie bei metastasiertem Brustkrebs präsentiert. In der Phase-II-Studie KEYNOTE- 028 erhielten Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Brustkrebs eine Pembrolizumab-Monotherapie.8 Die Ergebnisse der vorbehandelten Kohorte waren bereits zuvor präsentiert worden, wobei die Ansprechrate mit 4,7 % als mäßig angesehen werden muss.9 In der Kohorte, die Pembrolizumab als Erstlinientherapie erhalten hatte, war jedoch eine deutlich höhere Aktivität zu beobachten (Ansprechrate 23 % ; 95 % CI: 15–33), was als klares Signal für die Aktivität einer Immuntherapie bei Brustkrebs gewertet werden muss. Weitere Phase-II-Studien untersuchten unterschiedliche Kombinationen von Immun- Checkpoint-Inhibitoren mit Eribulin10, Abemaciclib11 oder Olaparib.12 Auch hier war jeweils eine klinische Aktivität zu beobachten, erfreulicherweise fanden sich auch keine Hinweise auf eine überlappende Toxizität. Dennoch kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht sicher gesagt werden, ob solche Kombinationen den jeweiligen Einzelsubstanzen überlegen sind, weshalb zur endgültigen Beurteilung der jeweiligen Therapieansätze randomisierte Studien benötigt werden. <h2>Sacituzumab Govitecan (IMMU-132)</h2> IMMU-132 erscheint als eine der interessantesten neuen Substanzen zur Behandlung des TNBC. Dabei handelt es sich um ein Konjugat aus SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, und einem monoklonalen Antikörper gegen Trop-2, ein Protein, das bei >90 % aller tripelnegativen Tumoren überexprimiert wird. Insgesamt wurden 110 Patientinnen mit TNBC und zumindest zwei vorherigen Therapielinien in eine Phase-II-Studie eingeschlossen.13 Hier konnten eine Ansprechrate von 34 % sowie ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 5,5 Monaten beobachtet werden. Dabei ist es wesentlich, darauf hinzuweisen, dass diese Ergebnisse dem zu erwartenden Effekt einer Chemotherapie in einem vergleichbaren Setting überlegen sind. <h2>EMBARCA</h2> Nach momentanem Verständnis beschränkt sich die Aktivität von PARP-Inhibitoren bei Brustkrebs auf Tumoren mit Keimbahn(g)-BRCA-Mutation. Bereits in der OlympiAD-Studie konnte gezeigt werden, dass der PARP-Inhibitor Olaparib einer Chemotherapie nach Wahl des Behandlers (TPC) bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs und gBRCA-Mutation überlegen ist.14 Nun wurde ein neuer PARP-Inhibitor, Talazoparib, im Rahmen der Phase-IIIStudie EMBARCA mit TPC (mit den Optionen Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin oder Vinorelbin) verglichen.15 Bei 431 randomisierten Patientinnen zeigte sich ein signifikant längeres PFS im Talazoparib- Arm (8,6 vs. 5,6 Monate; HR: 0,54; 95 % CI: 0,41–0,71; p<0,0001). Erfreulicherweise war dieser Vorteil in allen Subgruppen zu beobachten und war sogar bei Patientinnen mit Hirnmetastasen evident. Somit stellen PARP-Inhibitoren, sobald diese in der klinischen Routine verfügbar sein werden, eine wesentliche Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen mit gBRCA-Mutation dar. <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass im Rahmen des SABCS 2017 eine Reihe klinisch relevanter Studiendaten vorgestellt wurde. Neue Antikörper-Chemotherapie- Konjugate wie Sacituzumab Govitecan oder PARP-Inhibitoren wie Talazoparib sind zweifelsohne relevante Erweiterungen des therapeutischen Armamentariums. Auch mehren sich die Hinweise, dass der Immuntherapie mit Checkpoint-Modulatoren auch bei Brustkrebs eine relevante Bedeutung zukommen dürfte. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s32_rupert_bartsch.jpg" alt="" width="1454" height="843" /> </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Citron ML et al.: J Clin Oncol 2003; 21: 1431-9 2 Gray R et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract GS1-01 3 Untch M et al.: Lancet Oncol 2016; 17: 345-56 4 Schneeweiss A et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract GS3-05 5 Joensuu H et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract GS3-04 6 Moebus V et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract P5-20-09 7 Loi S et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract GS2-06 8 Adams S et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract PD6-10 9 Adams S et al.: ASCO Annual Meeting 2017, Abstract 1008 10 Tolaney SM et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract PD6-13 11 Rugo HS et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract P1- 09-01 12 Domchek SM et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract PD6-11 13 Bardia A et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract GS1-07 14 Robson M et al.: N Engl J Med 2017; [Epub ahead of print] 15 Litton JK et al.: San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, Abstract GS6-07 </div>

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