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Resektionsränder beim Mammakarzinom – neu betrachtet
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<p class="article-intro">Seit der Einführung brusterhaltender Operationsmethoden spielt die Beurteilung der Resektionsränder (RR) eine zentrale Rolle in der Primärtherapie für alle Mammakarzinome. Dies gilt sowohl für das invasive Karzinom (IC) als auch für das duktale Carcinoma in situ (DCIS). Im Hinblick auf die lokale Tumorkontrolle, insbesondere auf die Entwicklung eines Lokalrezidivs, ist die Minimierung mikroskopischer Tumorresiduen wichtig.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Ein positiver RR ist sowohl für IC als auch DCIS mit einem zweifach erhöhten Risiko für ein Lokalrezidiv assoziiert.</li> <li>Der positive RR wird mit „tumor on ink“ definiert.</li> <li>Für das invasive Karzinom ist für einen negativen RR „no tumor on ink“ ausreichend.</li> <li>Für das DCIS ist ein Mindestabstand vom RR von 2mm erforderlich.</li> </ul> </div> <p>Gesichert ist, dass das Risiko für ein Lokalrezidiv bei positivem Resektionsrand (RR) höher ist als das bei negativem. In der älteren Literatur gab es zusätzlich Hinweise, dass Mammakarzinome mit knappem („close“) RR ebenfalls ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko hätten. Der daraus resultierende Diskussionsanlass führte jüngst zur Aktualisierung der Guidelines.<sup>1, 2</sup></p> <h2>Risiko eines Lokalrezidivs – aktuelle Literatur</h2> <p>Anhand von Metaanalysen kann der derzeitige Wissensstand aktualisiert werden. Positive RR („tumor on ink“) sind sowohl für IC als auch für DCIS mit einem zweifach erhöhten Risiko für ein Lokalrezidiv assoziiert. Dieses wird durch andere Faktoren wie Tumorbiologie oder therapeutische Maßnahmen (intraoperative Radiatio, adjuvante endokrine Therapie) nicht reduziert. Ein größerer Abstand (1mm, 2mm und 5mm) des IC zum RR erzielt im Vergleich mit „no ink on tumor“ keine weitere Reduktion des Lokalrezidivrisikos. Dies trifft auch bei ungünstigen Prognosefaktoren wie jungem Alter, ungünstiger Biologie, lobulärem Typ und extensiver intraduktaler Komponente des Tumors zu.<sup>3</sup><br /> Für das DCIS gilt, dass ein Abstand des Tumors vom RR von 2mm das Lokalrezidivrisiko im Vergleich zu einem Abstand von <2mm minimiert und als Standard akzeptiert ist. Breitere Abstände mit >2mm zum RR vermindern das Lokalrezidivrisiko nicht weiter.<sup>2</sup><br /> In speziellen Fällen ist jedoch ein größerer Abstand des IC zum RR anzustreben. Dies trifft für Hochrisikopatientinnen zu, insbesondere bei jungem Alter und tripelnegativem IC. Beides sind statistisch unabhängige Risikofaktoren für ein Lokalrezidiv. Dies zeigt deutlich, dass die Tumorbiologie für die Entstehung eines Lokalrezidivs bedeutsamer ist als das Ausmaß der Tumorexzision.<sup>4</sup> Für Hochrisikopatientinnen ist eine Nachresektion außerdem zu überlegen, wenn eine extensive intraduktale Komponente vorliegt oder das IC in breiter Front <1mm vom RR entfernt ist.<sup>5</sup></p> <h2>Definition des Resektionsrandes – negativ, positiv, „close“</h2> <p>Ein positiver RR liegt vor, wenn Tumorzellen am farbmarkierten RR vorliegen („tumor on ink“). Das betrifft für IC sowohl den invasiven Tumoranteil als auch einen intraduktalen Anteil und gilt auch für das DCIS. Ein negativer (tumorfreier) RR liegt vor, wenn Tumorzellen am farbmarkierten RR nicht zu finden sind („no tumor on ink“).<br /> In einer Umfrage unter amerikanischen Pathologen wurde nach der praktischen Vorgangsweise im Fall von Tumorzellen „close to ink“ gefragt. Eine kleine Gruppe von knapp 10 % gab an, solche Fälle als positiven RR zu beurteilen.<sup>6</sup> Ein ähnliches Ergebnis wurde auch im Rahmen eines Ringversuchs der Österreichischen Gesellschaft für Pathologie gezeigt (Abb. 1). In zwei Testfällen mit Tumorzellen mit <1mm Abstand zum farbmarkierten RR, aber „no ink on tumor“ beurteilte ein kleiner Teil der Pathologen den RR als positiv. Ein weiterer Teil meinte, dass der RR am vorliegenden histologischen Bild nicht beurteilbar sei (RX). Dies zeigt die Notwendigkeit eines Konsenses zur Beurteilung der RR.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s44_abb1.jpg" alt="" width="325" height="961" /></p> <h2>Intraoperative Resektionsrandanalyse – mikroskopisch, makroskopisch oder gar nicht?</h2> <p>Im Rahmen der Erstoperation soll ein negativer RR erzielt werden, um eine eventuell verbliebene residuale Tumorlast zu reduzieren. Das dient vor allem der Vermeidung von Zweitoperationen mit Nachresektion. In Österreich wird dazu die intraoperative Untersuchung mittels Gefrierschnitts verwendet. Nicht zu unterschätzen ist aber die in jedem Fall intraoperativ vorgenommene makroskopische Beurteilung der RR durch den Pathologen. Sie kann in ausgewählten Fällen mit großem Abstand des Tumors vom RR ausreichend sein. Ein erhöhtes Risiko für eine positive RR-Analyse im Gefrierschnitt besteht vor allem bei großen Karzinomen, bei Vorliegen einer ausgedehnten intraduktalen Komponente eines IC, bei Multifokalität, lobulärer Histologie, einem DCIS und nicht palpablen Tumoren. Für die Gefrierschnittuntersuchung der RR liegt für IC die Sensitivität etwa bei 80 % , die Spezifität bei 90 % und die Treffsicherheit bei 85 % .<sup>7</sup> International wird zunehmend auf die Gefrierschnittdiagnostik zur RR-Analyse verzichtet. Dies wurde in einer aktuellen Umfrage unter Pathologen bestätigt.<sup>6</sup> Diese Vorgangsweise kann mit dem aktuellen Konsens begründet werden, dass eine kleine verbleibende residuale Tumorlast als nicht mehr ausschlaggebend für das Lokalrezidivrisiko angesehen wird.</p> <h2>Methodische Aspekte der Resektionsrandanalyse – eine Herausforderung</h2> <p>Die Untersuchung der RR stellt eine große Herausforderung an den Pathologen dar, da sie mit technischen Problemen verbunden ist. Allem voran kann die Beurteilung der RR nur dann verlässlich erfolgen, wenn das Exzidat als ein zusammenhängendes, nicht eingeschnittenes Präparat vorliegt. Nur dann kann eine adäquate Farbmarkierung der Präparatoberfläche im histologischen Labor erfolgen.<br /> Auch die Schnittführung für die histologische Untersuchung ist wesentlich. Nur bei im rechten Winkel zur Präparatoberfläche geführtem Schnitt kann der Abstand des Tumors zum RR bestimmt werden. Die Oberfläche des Präparates mit „tumor on ink“ ist mit dieser Methode eindeutig beurteilbar.<br /> Alternativ kann der RR auch mittels „En face“-Technik (Schnittführung parallel zur Präparatoberfläche) untersucht werden. Diese Technik wird auch für Shave-Biopsien angewendet. Als positiv gilt, wenn Tumorformationen im histologischen Schnitt irgendwo identifizierbar sind. Mit dieser Technik können „tumor on ink“ und der Abstand des Tumors zum RR nicht beurteilt werden.<br /> Daher bevorzugt die Mehrheit der Pathologen die im rechten Winkel zur Präparatoberfläche geführte Schnittführung. Allerdings gibt ein signifikanter Anteil von Pathologen an, in ausgewählten Fällen zusätzlich auch die „En face“- Technik anzuwenden.<sup>6</sup> Diese Präferenz der Pathologen wird durch eine Studie unterstützt, die zeigt, dass mit der „En face“-Technik RR häufiger positiv beurteilt werden als mit der Schnittführung im rechten Winkel.<sup>8</sup> Eine wesentliche Frage ist, in welchem Ausmaß die RR zu untersuchen sind. Die Mehrheit der Pathologen gibt an, die komplette Resektionsfläche des Exzidats histologisch zu untersuchen (71 % ).<sup>6</sup> 29 % geben an, nur ausgewählte Areale der Resektionsfläche zu untersuchen. Der Schwerpunkt liegt hier auf der histologischen Untersuchung des zum Tumor nächstgelegenen RR.<br /> Das Ergebnis der Untersuchung der RR hängt von mehreren Faktoren ab. Insbesondere ist neben der oben beschriebenen Schnittführung auch die Zahl der histologischen Schnitte für ein verlässliches Ergebnis wesentlich. Die komplette histologische Untersuchung der RR eines Exzidats würde geschätzt ca. 3000 Schnitte erfordern. Da ein solcher Arbeitsaufwand unrealistisch ist, gilt es je nach Konstellation eines Falles, ein reduziertes Ausmaß anzuwenden. Dies erscheint insbesondere vertretbar, da ein negativer RR lediglich als bester Marker für das Fehlen von Residualtumor angesehen wird und dieser durch adjuvante Therapien kontrolliert werden kann.<sup>4</sup><br /> Spezielle Herausforderungen der RRUntersuchung ergeben sich in Fällen ohne makroskopisch sichtbare Läsion lediglich mit einer Drahtmarkierung. In diesen Fällen ist es ratsam, das gesamte Exzidat systematisch komplett in Paraffin einzubetten und die Läsion histologisch zu „rekonstruieren“. Ein weiteres großes Problem besteht, wenn die Oberfläche des Exzidats zerklüftet bzw. eingerissen ist. In diesen Fällen kann der Farbstoff in das Innere des Präparates diffundieren. Am histologischen Schnitt findet sich der Farbstoff an der Präparatoberfläche, aber auch stellenweise darunter und kann dort unmittelbar an den Tumor angrenzen („tumor on ink“). Dies bedeutet nicht unbedingt, dass der RR positiv ist, und ergibt erhebliche Schwierigkeiten bei der Beurteilung.</p> <h2>Was der histologische Befund enthalten soll</h2> <p>Das College of American Pathologists empfiehlt folgende Angaben: für einen positiven RR die anatomische Lokalisation des Areals mit „tumor on ink“. Voraussetzung dafür ist, dass das Exzidat vom Operateur mit Fäden markiert wurde. Für negative RR soll die Distanz des Tumors zum RR angegeben werden. Sollte diese klein sein, soll auch die Ausdehnung des Tumors in nächster Nähe zum RR angegeben werden. Der Terminus „close“ ist zu vermeiden.</p></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Moran MS et al.: Society of Surgical Oncology – American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with wholebreast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 1507-15 <strong>2</strong> Morrow M et al.: Society of Surgical Oncology – American Society for Radiation Oncology – American Society of Clinical Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 2016; 34: 4040-6 <strong>3</strong> Houssami N et al.: The association of surgical margins and local recurrence in women with early-stage invasive breast cancer treated with breast-conserving therapy: a meta-analysis. Ann Surg Oncol 2014; 21: 717-30 <strong>4</strong> Pilewskie M, Morrow M: Margins in breast cancer: how much is enough? Cancer 2018; doi: 10.1002/cncr.31221. [Epub ahead of print] <strong>5</strong> Schnitt S J et al.: The Society of Surgical Oncology – American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer: perspectives for pathologists. Arch Pathol Lab Med 2015; 139: 575-7 <strong>6</strong> Guidi AJ et al.: Breast specimen processing and reporting with an emphasis on margin evaluation. Arch Pathol Lab Med 2018; doi: 10.5858/ arpa.2016-0626-CP. [Epub ahead of print] <strong>7</strong> Cabioglu N et al.: Role for intraoperative margin assessment in patients undergoing breast-conserving surgery. Ann Surg Oncol 2007; 14: 1458-71 <strong>8</strong> Guidi A J et al.: The relationship between shaved margin and inked margin status in breast excision specimens. Cancer 1997; 79: 1568-73</p>
</div>
</p>
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