Fachthema

Der steroidrefraktäre IBD-Patient

Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin

Leading Opinions, 31.08.2017

Autor:
Prof. Dr. med. Frank Seibold
Facharzt FMH für innere Medizin und Gastroenterologie
Gastroenterologische Praxis
Balsiger, Seibold & Partner, Crohn-Colitis- Zentrum, Hochhaus Lindenhofspital, Bern
E-Mail: frank.seibold@magendarmsuisse.ch

Gastroenterologie

Bei steroidrefraktären IBD-Patienten muss zwischen Patienten mit sehr hoher Krankheitsaktivität, die rasch ein remissionsinduzierendes Medikament benötigen, und Patienten mit weniger aktiver Erkrankung bzw. steroidabhängigen Patienten differenziert werden. Azathioprin ist lediglich bei letzteren beiden Patientengruppen indiziert, da es selbst kein taugliches Medikament ist, um rasch Remissionen zu induzieren. Im Zeitalter der Biologikatherapie ist der Stellenwert von Azathioprin und 6-Mercaptopurin neu zu diskutieren.

Hintergrundinformationen

Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin abgebaut. 6-Mercaptopurin wird in einem komplexen Prozess metabolisiert. Dabei spielen verschiedene Enzyme wie die Thiopurin-Methyltranferase (TPMT), die Xanthinoxydase (XO) und die Hypoxantin- Phosphoribosyltransferase (HPRT) eine wichtige Rolle, um 6-Mercaptopurin in 6-Thioguanin-Nukleotid, die aktive Wirksubstanz, umzubauen. 6-Thioguanine sind Antimetaboliten, die in Nukleinsäuren inkorporiert werden und somit die DNA-Replikation, im Besonderen in Leukozyten, inhibieren. Dies erklärt auch den relativ langsamen Wirkungseintritt dieser Medikamente. Die TPMT weist Polymorphismen auf, die zu einer verminderten oder sogar fehlenden Aktivität dieses Enzyms führen können. Ca. 0,3% der weissen Bevölkerung sind homozygot, 11% heterozygot. Bei Patienten, die eine heterozygote TPMT-Mutation haben, ist eine Dosisanpassung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin notwendig.

Welches Patientenkollektiv profitiert von einer Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin?

Laut den Kriterien der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) sollte jeder Patient, der mehr als zwei Schübe pro Jahr hat, mit einer immunsuppressiven Therapie behandelt werden. Dabei ist es unerheblich, ob Azathioprin oder 6-Mercaptopurin verwendet wird. Es gibt allerdings Daten, wonach gastrointestinale Unverträglichkeiten bei Patienten, die mit 6-Mercaptopurin therapiert werden, etwas seltener auftreten. Die Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin eignet sich nicht zur Remissionsinduktion. Die Remissionsinduktion erfolgt klassischerweise mit einer Steroidtherapie. In der Remissionserhaltung spielen jedoch die Immunsuppressiva Puri-Nethol wie auch Azathioprin eine wichtige Rolle. Sie sind weniger effizient als TNF-Blocker, aber signifikant besser als Placebo. In der remissionserhaltenden Therapie sollte Azathioprin in einer Dosis von 2–2,5mg/ kg Körpergewicht/Tag eingesetzt werden und 6-Mercaptopurin in einer Dosis von 1,1–1,5mg/kg/Tag. Die Herausforderung ist heutzutage, herauszufinden, welche Patienten auf welches remissionserhaltende Medikament eingestellt werden sollten. Zum einen hat auch Vedolizumab gute remissionserhaltende Effekte, wie auch die TNF-α-Antikörper. Direkt vergleichende Studien von Vedolizumab versus Azathioprin gibt es bislang noch nicht. Die SONIC-Studie zeigt einen klaren Vorteil für TNF-α-Antikörper im Vergleich zu Azathioprin, TNF-Blocker sind zudem sehr rasch wirksame Medikamente, weshalb sie die Therapie der Wahl bei steroidresistenten schweren Schüben sind. Zum anderen müssen auch die Therapiekosten mitberücksichtigt werden, welche unter Azathioprin deutlich geringer sind. Weitere Indikationen für Azathioprin oder 6-Mercaptopurin sind die Kombinationstherapie mit TNF-Blockern und die Remissionserhaltung nach operativen Eingriffen.

Mit welchen Nebenwirkungen ist bei der Azathioprin-Therapie zu rechnen?

Ca. 20% der Patienten müssen Azathioprin aufgrund von Nebenwirkungen wieder absetzen. In der Regel handelt es sich um gastrointestinale Unverträglichkeiten, Muskelschmerzen, Myelosuppression und Hepatotoxizität. Nur selten treten Leukopenie, Anämie oder Panzytopenie auf, welche in der Regel durch eine Akkumulation von aktiven 6-Thioguanin (TGN)-Metaboliten zustande kommt. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen können oft überwunden werden, indem die Dosis erst zur Nacht eingenommen oder aufgeteilt wird. Manchmal hilft auch der Wechsel von Azathioprin auf 6-Mercaptopurin. Einige Patienten profitieren auch von der gleichzeitigen Gabe eines PPI. Problematisch ist die Pankreatitis, die dosisunabhängig auftritt, deswegen ist eine ausführliche Information des Patienten vor Verabreichung der ersten Medikation unumgänglich. Langfristige Nebenwirkungen von Azathioprin und 6-Mercaptopurin sind das Auftreten von lymphoproliferativen Erkrankungen und auch das Auftreten von Basaliomen oder Spinaliomen. Daher sind bei mit Azathioprin behandelten Patienten ein konsequenter UV-Schutz wie auch eine regelmässige dermatologische Kontrolle indiziert. Azathioprin und 6-Mercaptopurin können während einer Schwangerschaft problemlos eingesetzt werden.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass Thiopurine, sofern sie von den Patienten toleriert werden, nach wie vor gute remissionserhaltende Medikamente sind.