Die Bedeutung der NSAR in der Schmerztherapie

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Josef Donnerer

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie Medizinische Universität Graz E-Mail: josef.donnerer@medunigraz.at

13.07.2017

Im Gesamtkonzept der Schmerztherapie spielen die NSAR nach wie vor eine essenzielle Rolle, insbesondere wegen ihrer guten entzündungshemmenden Wirkung. In der Normdosis zur akuten und kurz dauernden Schmerztherapie ist die Verträglichkeit gut. Müssen hohe Dosen und diese über einen längeren Zeitraum gegeben werden, sind Risikofaktoren und Begleitmaßnahmen auf jeden Fall zu beachten. <hr /> Die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) können nach ihrer chemischen Gruppierung (organische Säuren oder nicht saure Molekülstrukturen), nach der Cyclooxygenase-Isoform-Selektivität (COX-1-präferenziell, COX-2-präferenziell oder ausgeglichen) und nach ihrer Plasmahalbwertszeit (kurz oder länger) eingeteilt werden. Tabelle 1 gibt einen Überblick über Dosierungen und Wirkdauer gängiger NSAR. Die NSAR wirken peripher und zentral, wobei ein wesentlicher Anteil des Wirkmechanismus in der COX-Hemmung und der daraus resultierenden Hemmung der endogenen Prostaglandinsynthese gesehen wird. Die therapeutisch genutzten antientzündlichen, analgetischen und antipyretischen Effekte, die Hemmung der Blutplättchenaggregation sowie die unerwünschten Wirkungen lassen sich auf die Hemmung der Prostaglandinsynthese zurückführen. Indometacin, Diclofenac und Naproxen hemmen zusätzlich die Leukozytenfunktion. Die COX-1-Produkte sind bedeutsam für die initiale Phase der akuten Entzündung; die COX-2 muss erst innerhalb von Stunden aufreguliert werden. Die NSAR zeichnen sich im Vergleich zu Paracetamol oder Metamizol durch eine sehr gute antiphlogistische Wirkung aus (Tab. 2). Die Kinetik der NSAR ist charakterisiert durch gute enterale Resorption, hohe Plasmaeiweißbindung und gute Verteilung im entzündeten Gewebe. Die Anreicherung in der Synovialflüssigkeit gewährleistet eine längere analgetische Wirkung, als es der Plasmahalbwertszeit entspricht (Tab. 3). Typischerweise ist zum Erreichen der antiphlogistischen Wirkung eine höhere Dosis nötig als für die rein analgetische Wirkung. Umfangreiche klinische Studien zum Vergleich der Wirkstärke der gängigen NSAR Diclofenac, Naproxen und selektiven COX-2-Hemmer (Coxibe) bei rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis liegen vor. Insgesamt scheinen Naproxen 1000mg/d, Diclofenac 100 oder 150mg/d, Ibuprofen 1800–2400mg/d bzw. Dexibuprofen 800–1200mg/d, Celecoxib 200 oder 400mg/d und Etoricoxib 90mg/d in Bezug auf die Wirksamkeit vergleichbar zu sein. Zu beachten ist, dass NSAR mit kurzer Halbwertszeit bei kurz dauernden oder nur intermittierend auftretenden Schmerzen indiziert sind, während für chronische Leiden mit permanentem Schmerz solche mit langer Halbwertszeit zu bevorzugen sind. Es gibt aber nach wie vor keine Richtlinien, welches NSAR bei welcher Krankheit oder bei welchem Krankheitsbild vorzuziehen ist. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Ortho_1704_Weblinks_ortho_1704__s62_tab1.jpg" alt="" width="1418" height="997" /> <h2>Orale Schmerzmitteleinnahme</h2> Als schnell zerfallende Tablette, Lösung oder Brauseformulierung auf nüchternen Magen eingenommen, tritt die Wirkung nach 30 bis 60 Minuten ein. Setzt man bei ASS, Ibuprofen oder Diclofenac besser lösliche Salze bzw. Arzneiformen ein, aus denen die Wirksubstanz rasch löslich zur Verfügung steht, lässt sich der Wirkungseintritt etwas beschleunigen. Chemische und pharmazeutische Modifikation beeinflussen die Pharmakokinetik-Parameter der NSAR nach oraler Gabe (Tab. 4). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Ortho_1704_Weblinks_ortho_1704__s63_tab2+3+4.jpg" alt="" width="1419" height="1813" /> <h2>Typische Indikationen</h2> Aufgrund ihrer antiphlogistischen Wirkkomponente eignen sich NSAR besonders gut zur Therapie von Schmerzen, die auf eine Entzündung zurückzuführen sind. Bewegungsapparat NSAR werden häufig eingesetzt bei Entzündungen, die mit muskuloskelettalen Störungen wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Gicht, Tendinitis, Verstauchung und Überbelastung assoziiert sind, ferner bei spondylogenen Schmerzsyndromen und bei extraartikulärem Rheumatismus. Schmerzen und Schwellung werden reduziert, die eingeschränkte Mobilität wird verbessert. Laut Empfehlungen österreichischer Rheumatologen sind NSAR ein unverzichtbarer Bestandteil in der Therapie schmerzhafter Erkrankungen des Bewegungs- und Stützapparates und im Kontext des Stufenschemas der WHO zur Schmerzbekämpfung und Entzündungshemmung anzuwenden. Ihr Einsatz ist bei ausschließlich erwünschter analgetischer Wirkung kritisch zu beurteilen (Rintelen B et al: Akt Rheumatol 2010; 35: 260-5). Die Daten aus den zahlreichen Zulassungs- und Vergleichsstudien von Coxiben und unselektiven NSAR belegen die überlegene Wirksamkeit der NSAR gegenüber Placebo innerhalb von 1–2 Wochen Behandlung bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis ohne Zugabe von Kortikosteroiden (Behandlungsdauer bis 24 Wochen). NSAR sind daher bei Arthritis und anderen rheumatischen Erkrankungen eine effektive Behandlung zur Schmerzreduktion, zur Reduktion der Schwellungen und der Steifheit der Gelenke (Crofford LJ: Arthritis Res Ther 2013; 15[Suppl 3]: S2). Akute Schmerzen Laut der &bdquo;Oxford League Table“ haben NSAR eine sehr gute &bdquo;number needed to treat“ (NNT) von 2–3 für 50 % Schmerzreduktion über 4–6 Stunden. Die Informationen zu dieser Tafel stammen aus systematischen Reviews zu randomisierten doppelblinden Einzeldosisstudien bei Patienten mit akuten Schmerzsyndromen (mittelstarke bis starke Schmerzen). Darunter fielen postoperative Schmerzen in der Zahnmedizin, orthopädische oder gynäkologische und postoperative Schmerzen (Ong CKS et al: Clin Med Res 2007; 5[1]: 19-34). Schmerzen im Sport Hier sind NSAR die wichtigste medikamentöse Unterstützung. Aber cave: Dies kann schon bei Jugendlichen zu Missbrauch führen! Bei akuter Knöchelverstauchung überwiegen die Benefits der NSAR die Risiken bei Weitem: In einem Review von 28 Studien wurden NSAR, oral oder topisch, gegen Placebo geprüft. Das Ergebnis: Bezüglich der Parameter Schmerzen in Ruhe, Schmerzen bei Belastung und Schwellung sind NSAR wirksam und ohne schwere Nebenwirkungen (van den Bekerom MPJ et al: Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2015; 23: 2390-9). Spannungskopfschmerz und Kopfschmerzen vom Migränetyp Bei chronischen Formen ist der Gebrauch von NSAR auf 8–10 Tage pro Monat zu beschränken. Postoperative Schmerzen Bei postoperativen Schmerzen sind NSAR insbesondere wirksam, wenn sie von Entzündungs- und Schwellungszuständen begleitet sind (z.B. nach zahnärztlichen Eingriffen). Aber cave: NSAR dürfen nur dann postoperativ verabreicht werden, wenn kein Nachblutungsrisiko besteht! In einem Review von 15 Studien wurden NSAR bzw. NSAR + Paracetamol gegen Placebo in der Behandlung postoperativer Schmerzen in der Endodontologie bei Patienten geprüft, bei denen schon vor der Operation Schmerzen vorhanden waren. 6 Stunden postoperativ erwiesen sich NSAR als wirksamer als Placebo (35–45 % VASSchmerzreduktion). Die Zugabe von Paracetamol verbessert die Wirksamkeit nicht (Smith EA et al: J Endod 2017; 43: 7-15). Gynäkologie NSAR hemmen die uterine Prostaglandinsynthese, die zu Krämpfen und verstärkter Blutung während der Menstruation führt. In einem Cochrane-Review von 80 randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 5820 Studienteilnehmerinnen mit Dysmenorrhö wurden unterschiedliche NSAR entweder mit einem Placebo, mit Paracetamol oder untereinander verglichen. Der Review ergab, dass NSAR (Acetylsalicylsäure, Naproxen, Ibuprofen und Mefenaminsäure) zur Linderung von Menstruationsschmerzen sehr wirksam sind. Eine moderate oder sehr gute Schmerzlinderung erzielen Frauen viel häufiger unter einem NSAR als unter einem Placebo (45–53 % vs. 18 % ). NSAR scheinen besser zu wirken als Paracetamol (Marjoribanks J et al: Cochrane Database Syst Rev 2015; 7: CD001751). HNO Schmerzhafte entzündliche Zustände in der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde sind ebenfalls eine typische Indikation für den Einsatz von NSAR. <h2>Nebenwirkungen</h2> Nebenwirkungen, die unter NSAR auftreten können, sind: gastrointestinale Störungen, Nierenfunktionsstörungen, Blutdrucksteigerung, Thrombozytenaggregationshemmung, kardiovaskuläre Effekte und allergische Reaktionen. Mechanismus der NSAR-induzierten gastrointestinalen Nebenwirkungen Der Nebenwirkungs-Symptomenkomplex gastrointestinaler Störungen umfasst in aufsteigendem Schweregrad, aber abnehmender Häufigkeit: Sodbrennen, Dyspepsie, Übelkeit und abdominale Schmerzen; sichtbare Mukosaläsionen in Form von gastrointestinalen Erosionen und Ulzera und ernsthafte gastrointestinale Komplikationen wie Blutungen, Perforation oder Obstruktion. Für die gastrointestinalen Nebenwirkungen ist in erster Linie die Hemmung der COX-1, die konstitutiv im Magen exprimiert wird, verantwortlich. Dadurch wird die Bildung von protektiven Faktoren der gastrointestinalen Mukosa beeinträchtigt. Hohe lokale Substanzkonzentrationen der NSAR mit Säurecharakter können auch direkt nach Bindung an Zellbestandteile oder Anreicherung in Mukosazellen zu einer Schädigung der gastrointestinalen Mukosa führen. Gastrointestinale Störungen treten häufiger bei den konventionellen NSAR, welche unselektiv COX-1 und COX-2 hemmen, auf. COX-2-Inhibitoren führen demgemäß im Vergleich zu den unselektiven COXHemmern zu weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen. Mechanismus der NSAR-induzierten kardiovaskulären Nebenwirkungen Das kardiovaskuläre Risiko mit dem schwerwiegendsten Ereignis Myokardinfarkt, insbesondere bei der längerfristigen NSAR-Anwendung, rückte in den vergangenen Jahren zunehmend ins Zentrum des Interesses. Der Mechanismus der kardiovaskulären Nebenwirkungen wird im Überwiegen der COX-2-Hemmung durch die nicht selektiven NSAR und im Besonderen durch die selektiven COX-2-Inhibitoren gesehen. Während das in erster Linie über COX-1 gebildete Thromboxan A2 (TXA2) die Plättchenaggregation fördert und vasokonstriktorisch wirkt, ist das von der COX-2 abhängige Prostazyklin (PGI2) für ein intaktes Gefäßendothel, für Vasodilatation und für die Hemmung der Plättchenaggregation verantwortlich. Diese Balance kann durch NSAR gestört werden: Alle hemmen die COX-2, viele aber nur unvollständig oder intermittierend die COX-1. Dadurch können Thromboxan-A2- Effekte überwiegen, es kann leichter zur Thrombozytenaggregation kommen. Lediglich Naproxen weist durch seine ausgeglichene und über den gesamten Tagesverlauf andauernde COX-1- und COX-2-Hemmung einen kardiovaskulären Vorteil gegenüber den anderen Substanzen auf. Der prospektive PRECISION-Trial hat jedoch gezeigt, dass Celecoxib den tNSAR nicht unterlegen ist: Mehr als 20 000 Patienten mit Osteoarthrose oder rheumatoider Arthritis, mit hohem kardiovaskulärem Risiko oder kardiovaskulärer Krankheit, die eine NSAR-Dauertherapie benötigten, wurden auf Celecoxib, Ibuprofen oder Naproxen randomisiert. Die Hälfte der Patienten stand unter niedrig dosierter ASS; alle Patienten nahmen einen PPI als Magenschutz ein. Die mittlere Behandlungszeit betrug etwa 20 Monate, mit Nachbeobachtungszeit 34 Monate. Celecoxib war den tNSAR im zusammengesetzten primären Endpunkt &bdquo;kardiovaskuläre Komplikationen“ nicht unterlegen (Nissen SE et al: Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Engl J Med 2016; 375: 2519-29). NSAR und Nierenfunktion Renale Effekte der NSAR treten bei einer Behandlungsdauer Abb. 1 von bis zu 24 Wochen bei 4–5 % der Patienten auf: arterielle Hypertonie (1– 2 % ), Ödembildung (2–3 % ), vorübergehendes Absinken der GFR, Hyponatriämie und Hyperkaliämie in seltenen Fällen. Risikofaktoren für funktionelle Nebenwirkungen sind: Volumenmangel (Hypovolämie), Dehydratation, chronische Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen (Zirrhose, Aszites), Begleitmedikationen (Diuretika, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten), höheres Lebensalter mit Komorbiditäten und nephrotisches Syndrom. Bei einer GFR unter 30ml/min sollten NSAR nicht mehr oder nur mit äußerster Vorsicht gegeben werden. Risiken vor Beginn der NSAR-Therapie einschätzen Die Auswahl eines bestimmten NSAR und einer gastroprotektiven Begleitmedikation bzw. die Auswahl alternativer Therapien sollte auf Basis des vorbestehenden Risikos erfolgen. In die gastrointestinalen Risiko-Scores fließen Patienten- und Medikationsfaktoren mit ein: Alter >70 Jahre, Magenulkus-Anamnese, Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz, gleichzeitige Behandlung mit Steroiden oder Antikoagulanzien. Bei der kardiovaskulären Risikoeinschätzung kann man sich an kardiovaskulären Ereignissen im abgelaufenen Jahr orientieren, beispielsweise ob Hospitalisierungen aufgrund von Koronarerkrankungen oder Herzinsuffizienz vorliegen bzw. ob eine zerebrovaskuläre oder periphere arterielle Erkrankung oder eine Hypertonie bestehen. Zur Risikoreduktion bei gastrointestinalem Risiko ist der Zusatz eines Magenschutzes zu traditionellen bzw. unselektiven NSAR oder die Auswahl eines selektiven COX-2-Inhibitors angezeigt. Bei hohem kardiovaskulärem Risiko bietet sich Naproxen an. Sind sowohl gastrointestinales als auch kardiovaskuläres Risiko sehr hoch, ist auf eine alternative Schmerzmedikation auszuweichen (Paracetamol oder Opioide für die Langzeitgabe, Metamizol für die kurzfristige Therapie). <h2>Wechselwirkungen</h2> Da in der Schmerztherapie nicht selten NSAR mit Antidepressiva kombiniert werden, ist bei Serotonin-Reuptakehemmern (SSRI und SNRI) in Kombination mit NSAR auf die verstärkte Blutungsneigung aufgrund der Thrombozytenfunktionshemmung der SSRI und SNRI hinzuweisen. Auf verstärkte Blutungsneigung ist natürlich auch bei jeder Kombination von NSAR mit Antikoagulanzien, Heparinen oder weiteren Thrombozytenaggregationshemmern zu achten. Sollte eine niedrig dosierte Acetylsalicylsäuretherapie aus kardiovaskulärer Indikation notwendig sein, so sollte deren Einnahme immer 3–4 Stunden vor dem NSAR erfolgen. Weiters zu beachten sind eventuelle Abschwächungen der antihypertensiven Wirkung von ACE-Hemmern und Diuretika durch NSAR (Abb. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Ortho_1704_Weblinks_ortho_1704__s64_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="916" />

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