Malignes Melanom

Nebenwirkungsspektrum von BRAF- und MEK-Inhibitoren

Leading Opinions

Autor:

Dr. med. Lisa Zimmer

Autor:

Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf

Autor:

Dr. med. Elisabeth Livingstone

Korrespondierende Autorin Hauttumorzentrum Hautklinik Essen Universität Duisburg-Essen E-Mail: elisabeth.livingstone@uk-essen.de Quelle: 5th European Post-Chicago Meeting on Melanoma, 25. bis 26. Juni 2015, München

19.11.2015

Die zielgerichteten Therapien haben innerhalb von kurzer Zeit einen wichtigen Stellenwert in der Therapie des metastasierten Melanoms eingenommen. Charakteristischerweise zählen sowohl bei BRAF- als auch unter MEK-Inhibitoren Hautveränderungen zu den häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen. Im Gegensatz zur dualen Gabe von Immunmodulatoren führt die Kombinationsstrategie nicht zu einer deutlich höheren Toxizität. <div id="keypoints"> <h2>Key Points</h2> <ul> <li>Die zielgerichteten Therapien haben innerhalb von kurzer Zeit einen wichtigen Stellenwert in der Therapie des metastasierten Melanoms eingenommen. Bislang sind für Patienten mit nachweislicher BRAF-Mutation die BRAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib zugelassen.</li> <li>Im Gegensatz zu den BRAF- zeigen die MEK-Inhibitoren sowohl bei BRAF- als auch NRAS-mutierten Melanomen klinische Aktivität.</li> <li>Hauttoxizitäten sind die am häufigsten unter BRAF-Inhibitor-Therapie auftretenden Nebenwirkungen und in ihrer Ausprägung meist leicht bis mittelgradig.</li> <li>Zu den häufigsten unter MEK-Inhibitoren auftretenden Nebenwirkungen zählen Dermatotoxizitäten, Diarrhö, periphere Ödeme, Fatigue, Nausea und Erbrechen.</li> <li>Aufgrund der guten Ergebnisse im Therapieansprechen und Gesamtüberleben wird die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren der neue Therapiestandard werden. Für die duale Gabe von Dabrafenib + Trametinib wird für Europa ein positives Votum noch bis Ende 2015 erwartet</li> </ul> </div> Für das nicht resezierbare oder metastasierte Melanom mit nachgewiesener BRAFV600-Mutation sind die selektiven BRAF-Inhibitoren (BRAFi) Vemurafenib und Dabrafenib zugelassen. Trametinib, das MEK1/2, eine im MAP-Kinase-Signalweg unterhalb von BRAF liegende Kinase, blockiert, wurde 2013 durch die FDA in den USA zugelassen. Während in den USA auch die Kombination des BRAFi Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor (MEKi) Trametinib zugelassen ist, wird ein positives Votum für Europa bis Ende 2015 erwartet. Im Gegensatz zu den BRAFi zeigen die MEKi sowohl bei BRAF- als auch NRAS-mutierten Melanomen klinische Aktivität.1 <h2>Allgemeine Nebenwirkungen unter BRAF-Inhibitoren</h2> Bei einem Grossteil der mit BRAFi behandelten Patienten (>90 % ) tritt mindestens eine therapiebedingte Nebenwirkung auf.2, 3 Die Nebenwirkungen werden jedoch in ihrer Ausprägung in der Regel gemäss Einteilung nach CTCAE (Common Toxicity Criteria of Adverse Events), Version 4, nur als leicht bis mittelgradig (Grade 1 und 2) eingestuft. In der jeweiligen Fachinformation der beiden BRAFi sind detaillierte Angaben zur Dosisreduktion wie auch zur Therapiepause in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung zu finden. In Tabelle 1 sind ausgewählte häufige Nebenwirkungen der Medikamente aufgelistet, einzelne werden im Weiteren erläutert. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Leading Opinions_Onko_1505_Weblinks_Seite55.jpg" alt="" width="620" height="472" /> Arthralgien Arthralgien gehören zu den klassenspezifischen Nebenwirkungen von BRAFi (Vemurafenib: 39 % ,3 Dabrafenib 37 % 2). Meist sind die Gelenke der Extremitäten betroffen, häufig tritt begleitend eine Pannikulitis auf.4 Die Gelenkschmerzen sprechen in der Regel gut auf nichtsteroideale Antirheumatika an, bei schweren Fällen können systemische Steroide zum Einsatz kommen. In Abhängigkeit vom Schweregrad sind zusätzlich ggf. eine Therapiepause und Dosisreduktion erforderlich. QT-Zeitverlängerung Dosisabhängige QT-Zeitverlängerungen wurden sowohl für Vemurafenib als auch, wenn auch seltener, für Dabrafenib beschrieben. Eine Behandlung mit einem BRAFi wird daher bei Patienten mit nicht behebbaren Elektrolytveränderungen (inkl. Magnesium), Long-QT-Syndrom oder gleichzeitiger Behandlung mit ebenfalls die QT-Zeit verlängernden Medikamenten nicht empfohlen. Je einen Monat vor und einen Monat nach Therapiebeginn sowie nach jeder Dosisänderung sollten eine EKG-Untersuchung und die Bestimmung der Elektrolyte (inkl. Magnesium) erfolgen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sind aufgrund der hepatischen Metabolisierung engmaschigere Untersuchungen angezeigt. Pyrexie Fieber (Anstieg der Körpertemperatur auf ≥38,5°C ohne klinischen oder mikrobiologischen Nachweis einer Infektion) ist insbesondere unter Dabrafenib beschrieben (33 % vs. 11 % unter Vemurafenib).2, 3 Schwere Nebenwirkungen (≥ Grad 3) sind jedoch selten. In einzelnen Fällen können zusätzlich Dehydratation, Rigor, Hypotonie und/oder eine akute Niereninsuffizienz auftreten. Pyrexie wird meist schon im ersten Behandlungsmonat entwickelt und kann in der Regel gut mit einer Therapiepause, Antipyretika und symptomatischer Therapie behandelt werden. <h2>Kutane Nebenwirkungen unter BRAF-Inhibitoren</h2> Hauttoxizitäten sind die am häufigsten unter BRAFi-Therapie auftretenden Nebenwirkungen und in ihrer Ausprägung meist leicht bis mittelgradig. Exanthem Das Exanthem ist meist makulopapulös oder hyperkeratotisch. Ein Zusammenhang zwischen der Schwere des Exanthems und dem Therapieansprechen konnte nicht gezeigt werden.5 In der Regel kann das Exanthem gut mit 10 % -Urea-haltigen Externa, lokalen Steroiden und ggf. der systemischen Gabe von Antihistaminika und Steroiden symptomatisch behandelt werden. Therapiepausen und Dosisreduzierungen sind selten notwendig. Keratoakanthome und Plattenepithelkarzinome Das Auftreten von Keratoakanthomen (KA) und Plattenepithelkarzinomen (cuSCC) ist inzwischen als Nebenwirkung der BRAFi-Monotherapie gut bekannt und hat eine Inzidenz von 14–29 % unter Vemurafenib3, 6 und 10 % unter Dabrafenib2. Die cuSCC sind in der Regel gut differenziert und sollten frühzeitig vollständig exzidiert werden. Eine weitere Therapie oder ein Änderung der BRAFi-Therapie ist jedoch nicht notwendig. Als Ursache für die Entstehung der cuSCC und KA, die häufig RAS-Mutationen aufweisen, wird eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs vermutet.7–9 Zu den weiteren hyperkeratotischen Veränderungen, die durch BRAFi induziert werden können, zählen Verrucae vulgares, Milien, aktinische Keratosen und multiple, warzenähnliche Papeln (Abb. 1). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Leading Opinions_Onko_1505_Weblinks_Seite56.jpg" alt="" width="636" height="640" /> Photosensitivität Eine gesteigerte UVA-bedingte Photosensitivität im Ausmass von 31 % wird insbesondere unter Vemurafenib-Therapie berichtet.3 Schon kurze Aufenthalte im Freien können – auch bei bewölktem Himmel – zu schweren, sonnenbrandähnlichen Hautveränderungen führen, was die Lebensqualität der Patienten deutlich verringern kann. Anders als beim Exanthem nimmt die Photosensitivität auch nicht mit der Dauer der Therapie ab. Patienten müssen darüber informiert sein, dass sie stets sonnendichte Kleidung, Sonnenbrillen und Hüte tragen sowie Breitband-UVA/UVB-Sonnencreme verwenden müssen. Da das langwelligere UVA-Licht auch Glas durchdringt, können phototoxische Reaktionen auch in sonnendurchfluteten Räumen und beim Autofahren auftreten. Palmoplantares Erythrodysästhesiesyndrom/Hand-Fuss-Syndrom Hyperkeratotische Hautveränderungen an Fusssohlen und Handflächen treten in der Praxis häufiger auf, als in den grossen klinischen Studien berichtet wird. Boussemart et al10 fanden leichte Formen von Hand-Fuss-Veränderungen bei 60 % ihrer Patienten. Im Vergleich zu den unter Sorafenib entstehenden Reaktionen sind die BRAFi-induzierten Hand-Fuss-Veränderungen meist deutlich milder. Neue, atypische Nävi und Melanome Sowohl unter Therapie mit Vemurafenib als auch Dabrafenib wurden Veränderungen von bestehenden Nävi und das Auftreten neuer, atypischer Nävi und Melanome beschrieben.11–17 Melanompatienten haben ein im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöhtes Melanomrisiko, und zusätzlich scheint die Frequenz der Entstehung von Melanomen unter BRAFi-Therapie erhöht zu sein.11, 18 Die Melanome sind in der Regel vom BRAF-Wildtyp, NRAS-Mutationen konnten nachgewiesen werden.17 Auch hier wird wie bei den cuSCC und KA eine paradoxe Aktivierung des MAP-Kinase-Signalwegs als Ursache vermutet. Regelmässige hautärztliche Untersuchungen und die Exzision auffälliger pigmentierter Veränderungen sind bei allen Patienten unter BRAFi-Therapie notwendig. <h2>Haarveränderungen unter BRAF-Inhibitoren</h2> Viele BRAFi-behandelte Patienten berichten über vermehrten Haarausfall. Anders als bei konventioneller Chemotherapie handelt es sich jedoch nicht um eine vollständige Alopezie, sondern um eine meist milde Form. Im Laufe der Therapie entwickeln viele Patienten zusätzlich eine wellige Haarstruktur. Strahlensensibilisierung und &bdquo;radiation recall“ Inzwischen wurde von mehreren Autoren eine erhöhte Strahlensensibilität bei gleichzeitiger oder zeitlich eng aufeinanderfolgender Radiatio und BRAFi-Therapie beschrieben.19–23 Meist ist die Haut betroffen (v.a. Radiodermatitis), aber auch andere Organe wie die Leber können schwere Reaktionen zeigen. In einer kürzlich publizierten retrospektiven Studie wurde nachgewiesen, dass die Sensibilität unter Vemurafenib höher als unter Dabrafenib ist.24 Dosisreduktionen wie auch Therapiepausen sollten daher mit den Patienten besprochen werden. Eine stereotaktische Radiotherapie wird unter BRAFi-Monotherapie in der Regel gut vertragen. <h2>MEK-Inhibitoren</h2> Zu den häufigsten unter MEK-Inhibitoren auftretenden Nebenwirkungen zählen Dermatotoxizitäten, Diarrhö, periphere Ödeme, Fatigue, Nausea und Erbrechen.25–27 Kardiomyopathie Kardiomyopathie (definiert als Herzversagen, linksventrikuläre Dysfunktion oder verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF]) traten bei 7 % der mit Trametinib behandelten Patienten in der Phase-I-Studie auf.28 Die LVEF sollte vor Therapiebeginn, einen Monat nach Therapieinitiierung und danach alle zwei bis drei Monate kontrolliert werden. Augenveränderungen Augenveränderungen wie verschwommenes Sehen, Makulaödeme, Ablösen des retinalen Pigmentepithels (RPED), Retinalvenenverschluss (RVO), zentrale seröse Retinopathie, Glaukom und erhöhter Augeninnendruck wurden unter MEKi-Therapie beschrieben. Die Gesamtanzahl der RPED in allen klinischen Studien zu Trametinib war jedoch gering (14 von 1749 Patienten).29 Ophthalmologische Untersuchungen sollten vor Therapiebeginn und immer dann erfolgen, wenn der Patient über Visusveränderungen berichtet. Hautveränderungen Ebenso wie bei den BRAFi sind Hautveränderungen die häufigste Nebenwirkung in der Monotherapie. 87 % aller Patienten, die mit Trametinib behandelt wurden, entwickelten mindestens eine Hautveränderung unter Therapie.29 Das klinische Spektrum entspricht dabei dem der EGFR-Inhibitor-induzierten Hautnebenwirkungen. Pathophysiologisch scheint die Blockade des MAP-Kinase-Signalwegs in Keratinozyten die gleichen kutanen Nebenwirkungen zu induzieren, unabhängig davon, ob eine Blockade des EGF-Rezeptors der MEK-Kinase stattfindet.23 Das akneiforme Exanthem tritt in den ersten 3 Wochen nach Therapiebeginn in den seborrhoischen Arealen des Gesichts und Oberkörpers auf.30, 31 Die Therapieempfehlungen und Präventionsmassnahmen entsprechen den für die EGFRi bekannten Massnahmen. <h2>Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren</h2> Aufgrund der guten Ergebnisse im Therapieansprechen und Gesamtüberleben32, 33 wird die Kombination von BRAFi und MEKi der neue Therapiestandard werden. Das Nebenwirkungsspektrum in der Kombinationstherapie entspricht den unter Monotherapie beobachteten Spektren. Insbesondere Hautnebenwirkungen (cuSCC, hyperproliferative und hyperkeratotische Veränderungen, Alopezie, Exanthem), aber auch Arthralgien sind in der Kombination jedoch deutlich reduziert.32–34 Unter der Kombination von Dabrafenib + Trametinib tritt dagegen vermehrt Pyrexie auf, unter der Kombination von Vemurafenib + Cobimetinib ist die Photosensitivät verstärkt. Bei der Kombination von Encorafenib und Binimetinib sind Pyrexie und Photosensitivität zwar ebenfalls erhöht, scheinen jedoch niedriger zu sein als bei den anderen beiden Kombinationen. Alle drei Kombinationen führen zu gesteigerten gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhö und Erbrechen), bei Vemurafenib und Cobimetinib sowie auch bei Encorafenib und Binimetinib sind zusätzlich häufiger die Lebertransaminasen erhöht. <h2>Zusammenfassung</h2> Die Kombinationstherapie von BRAFi und MEKi führte, anders als die Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Anti-CTLA-4-Antikörper und Anti-PD-1-Antikörper, erfreulicherweise nicht zu einer deutlich gesteigerten Toxizität. Auch wenn einzelne Nebenwirkungen verstärkt sind, so ist auch die Kombination meist gut verträglich und Nebenwirkungen sind leicht behandelbar. Durch die kombinierte BRAF- und MEK-Blockade konnte zudem das Risiko der Entwicklung von kutanen Neoplasien reduziert werden. Quelle: Korrespondierende Autorin Hauttumorzentrum Hautklinik Essen Universität Duisburg-Essen E-Mail: elisabeth.livingstone@uk-essen.de Quelle: 5th European Post-Chicago Meeting on Melanoma, 25. bis 26. Juni 2015, München <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Ascierto PA et al: Lancet Oncol 2013; 14: 249-256 2 Hauschild A et al: Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4): iv378 3 Larkin J et al: Lancet Oncol 2014; 15: 436-444 4 Zimmer L et al: Arch Dermatol 2012; 148: 357-361 5 Lacouture ME et al: Oncologist 2013; 18: 314-322 6 McArthur GA et al: Lancet Oncol 2014; 15: 323-332 7 Poulikakos PI Nature 2010; 18(464): 427-430 8 Hatzivassiliou G et al: Nature 2010; 464: 431-435 9 Heidorn SJ et al: Cell 2010; 140: 209-219 10 Boussemart L et al: ESMO 2013; 24: 1691-1697 11 Zimmer L et al: J Clin Oncol. 2012; 30: 2375-2383 12 Schmitt L et al: Case reports in dermatology 2013; 5: 69-72 13 Dalle S et al: New Engl J Med 2011; 365: 1448-1449 14 Chapman PB et al: N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516      15 Hauschild A et al: Lancet 2012; 380: 358-365 16 Debarbieux S et al: Br J Dermatol 2013; 168: 1230-1235 17 Haenssle HA et al: Archives of dermatology 2012; 148: 1183-1185 18 Zimmer L et al: J Clin Oncol 2014; 32: 816-823 19 Anker CJ et al: J Clin Oncol 2013; 31: e283-287 20 Boussemart L et al: JAMA Dermatology 2013; 149: 855-857 21 Ducassou A et al: Cancer Radiother 2013; 17: 304-307 22 Peuvrel L et al: Eur J Dermatol 2013; 23: 879-881 23 Satzger I et al: J Clin Oncol 2013; 31: E220-E2 24 Hecht M et al: Ann Oncol 2015; 26: 1238-1244 25 Ascierto PA et al: Lancet Oncol 2013; 14: 249-256 26 Kim KB et al: J Clin Oncol 2013; 31: 482-489 27 Catalanotti F et al: Clin Cancer Res 2013; 19: 2257-2264 28 Falchook GS et al: Lancet Oncol 2012; 13: 782-789 29 Drugs.com. Mekinist Information from Drugs.com 2013-2014 [zitiert: 14.02.2014]. <a href="http://www.drugs.com/sfx/mekinist-side-effects.html" target="_blank">http://www.drugs.com/sfx/mekinist-side-effects.html</a>. 30 Balagula Y et al: Invest New Drugs 2011; 29: 1114-1121 31 Schad K et al: Clin Cancer Res 2010; 16: 1058-1064 32 Long GV et al: Lancet 2015; doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4 33 Larkin J et al: N Engl J Med 2014; 371: 1867-1876 34 Sullivan R et al: ASCO 2015; Abstract #9007 </div>

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