Fachthema

Welche Studienergebnisse sind „practice-changing“?

Jatros, 02.04.2020

Bericht:
Mag. Dr. Anita Schreiberhuber
Quelle:
7. Post-SABCS-Veranstaltung, 10. Jänner 2020, Wien

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe

Das von Universimed gemeinsam mit der ABCSG veranstaltete Post-SABCS-Meeting hat sich mittlerweile zu einem Fixpunkt am Jahresbeginn etabliert und war auch dieses Mal außerordentlich gut besucht. Bei der nach den Vorträgen stattfindenden Diskussion wurden u. a. die aussagekräftigen Daten zu zwei Substanzen für das HER2+ Mammakarzinom – nämlich Tucatinib und Trastuzumab Deruxtecan – hervorgehoben: Selbst bei massiv vortherapierten Patientinnen können noch beeindruckende Outcomes erzielt werden.

HER2Climb: neuer Standard anstatt Lapatinib? Wie ist Tucatinib im Vergleich zu Neratinib (NALA-Trial) zu bewerten?

In der Studie HER2Climb wurden Trastuzumab + Capecitabin +/– dem HER2-Inhibitor Tucatinib an Patientinnen untersucht, die bereits mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 behandelt worden waren. Im primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), konnte eine signifikante Überlegenheit im Tucatinib-haltigen vs. den Kontrollarm nachgewiesen werden.1 Die HR für das PFS betrug in HER2Climb1 0,54 (p<0,001) und in der Studie NALA 0,76 (p=0,006).2
Balic: Jetzt stehen wir vor der Wahl – wir verfügen über die HER2Climb-Daten auf der einen und über die NALA-Daten auf der anderen Seite.1, 2 Wie würdet ihr diese Ergebnisse werten?
Steger: Beide Substanzen sind offenbar effektiv, beide – v. a. Neratinib – gehen mit gastrointestinalen Nebenwirkungen (AE) einher. Diarrhö stellt aber im klinischen Alltag für eine medizinisch-onkologisch gebildete Gruppe nicht wirklich ein Problem dar. Es ist zurzeit zu früh, um einen Vergleich anzustellen. Um zu sagen, dass diese beiden Substanzen den neuen SOC (Standard of Care) darstellen, dazu fehlen mir noch Phase-III-Ergebnisse.
Egle: Vom Gefühl her sind die Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der zweiten und dritten Generation Lapatinib gegenüber schon überlegen. Das AE-Management scheint sich unter Tucatinib etwas einfacher zu gestalten als unter Neratinib und auch von meinen Erfahrungen aus den Zulassungsstudien her würde ich Tucatinib bevorzugen.
Fitzal: Ich finde, Tucatinib hat absolut das Potenzial, im Therapiealgorithmus weiter nach vorne zu rücken. Durch die Tatsache, dass damit trotz intensiver Vorbehandlung noch so ein starker Effekt erzielt werden kann, ist es eines der spannendsten Medikamente, zu dem in San Antonio Daten präsentiert worden sind.
Balic: Was bei den HER2Climb-Ergebnissen besonders spannend war: Tucatinib ist auch bei progredienten Metastasen wirksam.
Egle: Das Design war dahingehend gut konzipiert, dass diese Patientinnen überhaupt eingeschlossen werden konnten. Die zerebral metastasierte Subgruppe ist jene, die zukünftig für uns die größte Herausforderung darstellen wird: Dieses Kollektiv ist im Begriff zuzunehmen, auch, weil wir extrazerebral besser therapieren.
Balic: Ist von der Gabe eines TKI nach einem anderen TKI Wirksamkeit zu erwarten?
Steger: Man kann nur hoffen, dass Daten zur Sequenzverabreichung bald generiert werden. Für mich macht es Sinn, das im Rahmen von kontrollierten Studien zu untersuchen.

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd): nächster großer Player bei HER2+? Überwiegt die Effektivität das pulmonale Toxizitätsrisiko?

In der offenen Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 wurde T-DXd bei massiv vorbehandelten HER2+ Patientinnen (im Median: 6 Vortherapien, eine Therapie mit T-DM1 war ein Einschlusskriterium) untersucht. Die ORR („objective response rate“) lag bei beachtlichen 61,1, das mediane PFS bei 16,4 Monaten. Unter den AE ist die ILD („interstitial lung disease“) erwähnenswert: Diese trat bei 25 der 184 Patientinnen auf und verlief in vier Fällen letal. Ein Einschluss war auch bei Nachweis einer niedrigen HER2-Positivität möglich.4
Balic: Diese Thematik war für mich emotional, da ich einige Patientinnen innerlich vor mir gesehen habe, die wir verloren haben, aber für die nächsten verfügen wir über eine neue, wirklich tolle Substanz. Wie sind die Meinungen zu diesen Daten?
Steger: Ich sehe das genauso. Vor Kurzem hat die FDA T-DXd, unter dem Namen ENHERTU® zugelassen, d. h., die Substanz ist auch für uns prinzipiell auf klinische Anforderung verfügbar. Ich sehe diese Ergebnisse als die klinisch am relevantesten für die tägliche Notwendigkeit, weil wir bislang nach Ausschöpfen der verfügbaren Möglichkeiten limitiert waren.
Balic: Die Frage ist: Wollen wir diese Substanz früher einsetzen? Die Tatsache, dass sie trotz Vorbehandlung noch so effektiv ist, spricht eigentlich dafür, dass man sie nicht so weit vorne in der Therapieabfolge einsetzen sollte. Die pulmonale Toxizität stellt doch ein gewisses Risiko dar, wir brauchen mehr Erfahrung im Umgang damit. In meinen Augen wäre bei den hochgradig HER2+ vorbehandelten Patientinnen eine baldige Verfügbarkeit wünschenswert.
Egle: Ich wäre froh, wenn ich sie so bald wie möglich bei Patientinnen in der dritten oder vierten Linie einsetzen könnte, bei denen die Optionen langsam ausgeschöpft sind. Allerdings muss man vorsichtig sein: Vier Todesfälle in der relativ kleinen Patientenkohorte sind „nicht ohne“. Ich gehe davon aus, dass die Substanz in früheren Linien getestet und ihr Einsatz dementsprechend nach vorne rücken wird.
Balic @ Lax: Gibt’s noch „DEN HER2+ Tumor“ (TU) oder geht es um „irgendeine“ HER2-Positivität? Ist eine IHC1-, ISH- etc. Positivität schon ausreichend, damit wir die Substanz einsetzen?
Lax: Ich glaube, dass es zu diesen Subgruppen zwischen klar negativ und hoch positiv und hoch amplifiziert noch relativ wenig ‚harte‘ Daten gibt. Zudem ist es immer eine Frage der Definition – die Kriterien haben sich ja im Laufe der Jahre verändert – früher lag die Grauzone zwischen 1,8 und 2,2 …
Balic: Es ist schon spannend: Wir haben uns so auf das HER2+ Karzinom (CA) fokussiert und dann kommt eine Substanz, für die Effekte auch in der Grauzone nachgewiesen werden, und man freut sich, dass man auch nicht so begünstigten Patientinnen eine Therapieoption anbieten kann.
Steger: Wir dürfen nicht vergessen, dass auch für Trastuzumab bei Patientinnen mit einer Positivität von IHC2+ eine Effektivität nachgewiesen wurde. Diese Tatsache wurde nur aufgrund der geringen Größe der Gruppe, auf die das zutraf, nicht weiterverfolgt.
Balic: Wir haben ja zu T-DM1 schon erste Erfahrungen sammeln können, wonach eine konkomitante Bestrahlung durchführbar ist. Ist das auch bei T-DXd vorstellbar?
Kauer-Dorner: Es gibt nichts, was dagegensprechen würde, aber es gibt noch keine Daten dazu. In der Brustbestrahlung sind für uns Pneumonitiden am relevantesten, weil die Bestrahlung per se schon Pneumonitiden verursachen kann.

Was ist unser derzeitiger Standard nach Versagen einer CDK4/6- Inhibitor-Therapie?

Egle: Ich versuche bei meinen Patientinnen, möglichst früh eine Testung auf das Vorliegen einer PIK3CA-Mutation (Mt) durchzuführen – das Ergebnis entscheidet dann, ob eine PIK3CA- bzw. eine mTOR-Inhibition als nächste Therapie zur Anwendung kommt. Ich bin der Meinung, dass man die Chemotherapie in der palliativen Situation so lange wie möglich hinauszögern soll.
Steger: Wenn man die Option hat, eine neue Substanz einzusetzen, würde ich der Patientin diese Chance nicht nehmen wollen. Bei uns wird bei bioptisch nachgewiesener Metastasierung bei HR-Positivität eine Reflextestung auf Vorliegen einer PIK3CA-Mt aus dem Gewebe durchgeführt.
Fitzal: In diesem Zusammenhang sollte man klarstellen, dass die Pathologie deutlich aufgewertet werden muss. Wir merken jetzt schon, dass die Umsetzung von all dem, was wir uns als Kliniker wünschen, schwierig ist. Wir benötigen mehr Geld für die Pathologie. Zudem brauchen wir ein Register und die Phase-IV-Studie, um weitere Fragestellungen beantworten zu können.
Balic: Zu Alpelisib ist eine NIS (nicht interventionelle Studie) zu genau der Fragestellung „Was machen wir nach der CDK4/6-Inhibition?“ geplant, in der auch Liquid-Biopsy-Testungen vorgesehen sind.
@ Lax: Wie sollen wir bzgl. der Testung am besten vorgehen?
Lax: Man sollte alles testen – nämlich jeweils das, was zu dem jeweiligen Zeitpunkt das ‚richtige‘ Material ist. Wenn eine leicht zugängliche Metastase vorliegt, kann man diese biopsieren, aber natürlich gewinnt die Liquid Biopsy zunehmend an Bedeutung. Wir haben in den Vorträgen gehört, dass es Subgruppen von Tumoren gibt, die einem sehr starken Mt-Wandel unterliegen, eine hohe Heterogenität und eine rasche Progression hinsichtlich des Neuauftretens von Mt aufweisen. Das heißt, wir müssen flexibel sein.

Wenn nun gemäß AUROA-US mehrere Klone mit unterschiedlichen Mt vorliegen und durch ctDNA oder Biopsie nachgewiesen werden, welchen Klon behandelt das Panel dann?

In der US-amerikanischen Studie AURORA wurden retrospektiv gematchte Proben von Primär-TU und Metastasen von Patientinnen analysiert, die bei Diagnose nicht metastasiert waren. Insgesamt wurde in den Metastasen gegenüber dem Primär-TU ein unterschiedliches Genexpressionsmuster vorgefunden. Während bei den basal-like Primär-TU auch in den Metastasen derselbe molekulare Subtyp vorgefunden wurde, war bei luminalen TU in ca. 30% eine HER2-Anreicherung nachweisbar.5
Balic: Wir lernen, dass unterschiedliche Klone eine Rolle spielen, aber letztendlich behandeln wir nicht nach den Klonen, sondern nach der Klinik und den Biomarkern, die wir bisher kennen. Ist da jemand anderer Meinung?
Fitzal: Genauso, wie wenn zwei CA mit unterschiedlicher TU-Biologie in einer Brust vorliegen – ich behandle primär das mit der aggressiveren Biologie.
Steger: Allerdings gibt es Extreme: Wenn ein tripelnegatives (TNBC) und ein HR+ CA in einer Brust sind, dann behandle ich das TNBC mit CTx, aber ich darf nicht vergessen, dass ich für das HR+ CA eine antihormonelle Therapie verabreiche.
Pfeiler (Publikum): Das Entscheidende ist: Wenn ein Rezeptor-Switch erfolgt, der ja nicht klonal, sondern mittels Immunhistochemie nachgewiesen wird, stellen sich die Fragen: Muss ich das zuerst diagnostizierte CA weiterbehandeln? Behandle ich nur das neu aufgetretene CA? Behandle ich das Aggressivere der beiden? Es wurde ja z. B. ein Switch von Luminal A auf Basallike festgestellt.

PD1/PD-L1-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting?

In San Antonio wurden einige Studien zum Zusatz einer Immuntherapie (IO) zur CTx im neoadjuvanten Setting präsentiert. In KEYNOTE-552 konnte durch den Zusatz von Pembrolizumab bei TNBC bzw. HR+ CA eine Steigerung der pCR-Rate um 13,6 bzw. 20,6% erzielt werden. Unabhängig vom Behandlungsarm wurde eine Steigerung der pCR-Rate mit zunehmender PD-L1-Expression nachgewiesen.5 In Neo-TripaPDL1 Michelangelo zu TNBC wurde kein signifikanter Unterschied in der pCRRate zwischen den Behandlungsarmen festgestellt, jedoch erreichten PD-L1-positive Patientinnen mit einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit eine pCR als jene mit einer PD-L1-Negativität.6
Steger: Im klinischen Alltag verwenden wir sie noch nicht, aber sehr wohl im Rahmen von klinischen Studien. Natürlich wollen wir PD-L1-Inhibitoren im neoadjuvanten Setting etablieren, wenn sich bestätigt, dass die pCR-Rate mit dem Survival korreliert: Je höher die pCR-Rate, umso höher die potenziell geheilte Patientensubpopulation.
Egle: Die Ergebnisse aus den beiden Studien sind sehr divergent. Ich glaube nicht, dass das an der IO liegt, sondern vielmehr muss die CTx ins Visier genommen werden, und hier muss man der Frage nachgehen, ob Anthrazykline (AC) in dieser Situation besonders wichtig sind.
Rinnerthaler (Publikum): In „Nature Medicine“ wurde eine kleine Studie (Anm.: TONIC) zur IO im metastasierten TNBCSetting publiziert, in der die Patientinnen in einem der drei Arme eine Induktionstherapie mit verschiedenen CTx-Substanzen und danach Nivolumab erhielten. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die AC-Therapie den besten immunmodulatorischen Effekt erzeugt hat.7 Ich glaube auch, dass der Kombinationspartner eine Rolle spielt.

Wie weit sind wir noch vom „Omitting surgery“ bei pCR entfernt?

Neben „MICRA“ wurde in der deutschen Studie RESPONDER die Genauigkeit der Erfassung der pCR-Rate mittels Bildgebungs-gelenkter (Mammografie oder Ultraschall) VAB („vacuum-assisted biopsy“) untersucht.8–10 Die Studie war darauf gepowert, eine Falsch-negativ-Rate (FNR) <10% zu detektieren. Bei alleiniger Beurteilung mittels VAB lag die FNR bei 17,8%, nur bei Verwendung von Nadeln der Stärke 7G lag sie <10%. Wenn die pCR-Rate unter Verwendung der Biopsieergebnisse in Kombination mit der Beurteilung durch alleinige Bildgebung (Ultraschall UND Mammografie) beurteilt wurde, betrug sie <10%, sodass die Autoren konkludierten, dass der VAB alleine nicht die erwartete diagnostische Genauigkeit attestiert werden kann.
Fitzal: Mit dem Wissen aus den Studien RESPONDER, MICRA und anderen wissen wir, wie wir mit der Methodik umgehen sollen und hoffen, dass wir in zukünftigen Studien herausfinden, ob wir auf die Operation (OP) verzichten können. Es wäre spannend für die Patientinnen, wenn wir hier in eine Richtung gehen, wo wir überhaupt auf eine ganze OP-Therapie verzichten könnten. Ich habe mit Jörg Heil darüber gesprochen, der das RESPONDER-Trial am SABCS präsentiert hat. Er hat gesagt, er würde das auf keinen Fall schon in die klinische Praxis umsetzen, sondern die Studie noch einmal durchführen. Deswegen wird es ein wenig dauern – vielleicht ein bis zwei Generationen – bis bei pCR-negativen Patientinnen keine OP mehr erfolgen muss, aber es geht in diese Richtung.


Teilnehmer Panel-Diskussion:
Univ.-Prof. Dr. Marija Balic, MU Graz (Moderation)
OA Dr. Daniel Egle, MU Innsbruck
Univ.-Prof. Dr. Florian Fitzal, MU Wien
OÄ Dr. Daniela Kauer-Dorner, MU Wien
Univ.-Prof. Dr. Sigurd Lax, MU Graz
Univ.-Prof. Dr. Günther Steger, MU Wien

Literatur: