Fachthema

„Nuclear receptor subfamily 4 group A member 1“ (NR4A1)

NR4A1 reguliert Immuncheckpoints in aggressiven Lymphomen

Jatros, 26.12.2019

Autor:
Ing. Katrin Pansy, BSc, MSc
Lymphom-Forschungsgruppe
Klinische Abteilung für Hämatologie
Medizinische Universität Graz
E-Mail: katrin.pansy@medunigraz.at

Onkologie | Hämatologie

Die Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICB) konnten die Therapie von soliden Tumoren in den letzten Jahren revolutionieren. Jedoch zeigte diese Therapieform eine schlechte Ansprechrate bei aggressiven Lymphomen, wodurch sich eine derartige Immuntherapie bis dato nicht durchsetzen konnte.1, 2 Wir konnten herausfinden, dass der nukleäre Rezeptor NR4A1 in diese immunregulatorischen Prozesse involviert und an der Regulierung von Immuncheckpoints beteiligt ist.

Keypoints

  • NR4A1 agiert als Tumorsuppressor in aggressiven Lymphomen.
  • Der Verlust von NR4A1 führt zur beschleunigten Mycgetriebenen Lymphom-genese.
  • Der Verlust von NR4A1/die verminderte Aktivität von NR4A1 ist mit einer Überexpression von immunregulatorischen Genen assoziiert.

In den letzten Jahren konnten eminente Fortschritte in der Diagnostik und der Therapie von diffusen großzelligen Lymphomen – dem häufigsten Subtyp der Non- Hodgkin-Lymphome – verzeichnet werden. 20 bis 30 % der Patienten sprechen jedoch auf die Standardtherapie nicht an. Daher ist die Entwicklung neuer Therapieformen äußerst wichtig. In der letzten Dekade hat die Tumorimmunologie dank der Entdeckung der Immuncheckpoints entscheidende Fortschritte gemacht. Durch die Verwendung von ICB wird das Tumorwachstum von Krebszellen über die Aktivierung des körpereigenen Immunsystems eingedämmt.3 Bei aggressiven Lymphomen konnten sich ICB aufgrund der geringen Ansprechrate noch nicht durchsetzen.1,2

Tumorsuppressor NR4A1 in aggressiven Lymphomen

NR4A1 gehört zu den nukleären Orphan- Rezeptoren und agiert als Transkriptionsfaktor. Dieser Faktor ist an der Regulation des Zellzyklus, der Apoptose und der Proliferation beteiligt und spielt somit in der Entwicklung von Tumoren eine bedeutende Rolle.4 In präklinischen Lymphommodellen konnten wir in vivo zeigen, dass der Verlust von NR4A1 die Lymphomentstehung deutlich beschleunigt. Auch in humanen aggressiven Lymphomen weist NR4A1 eine verminderte bis fehlende Aktivität auf und ist auch hier mit einer deutlich geringeren Überlebensrate assoziiert.5 wohingegen eine Überexpression von NR4A1 in vivo zur Apoptose in Lymphomzelllinien führt.5, 6

Rolle in Immunregulation/Immunevasion

Eine Genexpressionsanalyse (GEP) von Lymphomen hat gezeigt, dass 75 Gene durch den Verlust von NR4A1 differenziell exprimiert werden. Viele dieser Gene, wie „T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3“ (TIM-3) oder „programmed cell death 1 ligand 2“ (PD-L2), sind in der Immunregulation, aber auch in der Immunevasion (vor allem Immuncheckpoints und deren Liganden) beteiligt und im präklinischen Modell in Lymphomen mit NR4A1- Verlust hochreguliert. Die Expressionsanalyse von immunregulatorischen Genen hat gezeigt, dass Interferon γ (IFN-γ) in Lymphomen mit NR4A1-Verlust signifikant geringer exprimiert ist, während Immuncheckpoints wie „programmed cell death protein 1“ (PD-1) und „cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4“ (CTLA-4) und deren korrespondierende Liganden PD-L1, PD-L2 als auch CD80 und CD86 eine stärkere Expression aufweisen (Abb. 1).
Um herauszufinden, wie das Immunsystem an diesem Prozess beteiligt ist, wurden immunkompetenten und immundefizienten (besitzen keine B-, T- und NK-Zellen, also keine reaktiven Immunzellen) Mäusen Lymphomzellen mit und ohne NR4A1-Verlust injiziert. Die Überlebensanalyse hat gezeigt, dass sich bei immunkompetenten Mäusen mit transplantierten Lymphomzellen mit NR4A1-Verlust signifikant schneller ein Tumor entwickelt als bei Mäusen mit transplantierten Lymphomzellen ohne NR4A1-Verlust, wohingegen bei den immundefizienten Mäusen weder ein Unterschied im Überleben noch in der Tumorentstehung zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden konnte. Die transplantierten Tumoren bei immunkompetenten Mäusen wiesen ein ähnliches Expressionsmuster wie in den primären Tumoren auf, hingegen war bei den immundefizienten Mäusen nur eine höhere Expression der inhibitorischen Liganden (PD-L1, PD-L2, CD80 und CD86) in transplantierten Tumoren mit NR4A1-Verlust detektierbar. IFN-γ, PD-1 und CTLA-4 konnten im immundefizienten Setting in beiden Gruppen nicht detektiert werden. Das legt den Schluss nahe, dass IFN-γ, PD-1 und CTLA-4 nur von reaktiven Immunzellen exprimiert werden.
Um unsere präklinischen Daten zu bestätigen, wurde eine GEP mit humanen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen mit hoher und niedriger NR4A1-Expression durchgeführt. Wir konnten auch hier zeigen, dass eine vermindernde und/oder fehlende NR4A1-Expression zu signifikant reduzierter IFN-γ-Expression und zu stärkerer Expression der inhibitorischen Rezeptoren, wie PD-1 und CTLA-4 und deren Liganden führt. Auf Proteinebene wurden diese Daten wiederum bestätigt.

 

Fazit

NR4A1 ist in die Immunregulation wie auch in immunregulatorische Signalwege aggressiver Lymphome involviert und spielt eine große Rolle in der Immunevasion. Somit könnte NR4A1 als möglicher Angriffspunkt verwendet werden, um die Immunantwort zu modulieren.

Literatur: