Fachthema

Zelluläre adoptive Immuntherapie

Zellvakzine als Präzisionswaffen gegen Krebs: von damals bis heute

Jatros, 26.12.2019

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Michael Micksche
Ehem. Leiter des Instituts für Krebsforschung, MedUni Wien
E-Mail: michael.micksche@meduniwien.ac.at

Onkologie

Das Prinzip der zellulären adoptiven Immuntherapie ist im Wesentlichen der Transfer von immunologischen Effektorzellen mit antitumoraler Aktivität in einen Tumorträger. Klinische Studien mit Lymphokinaktivierten Killerzellen (LAK) und Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) haben den Weg dafür geebnet. Der Einsatz von „Chimeric antigen receptor“(CAR)-T-Zellen hat schließlich die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen revolutioniert. Diese Methode ist – da sie mit autologen Immunzellen durchgeführt wird – als einer der großen Fortschritte der personalisierten Krebstherapie anzusehen.

Historische Entwicklung

Der Beginn der zellulären Immuntherapie war vor 60 Jahren, als erstmals in Mausmodellen die Möglichkeit und auch die Effektivität eines Lymphozytentranfers gegen Transplantattumoren beschrieben wurden. In den 1980er-Jahren waren die klinische Entwicklung von rekombinanten Zytokinen wie Interferon(IFN)- alpha bzw. Interleukin-2 (IL-2) und deren Einsatz zur (Immun-) Therapie von Krebs auf dem Höhepunkt angelangt. IFN waren bei hämatologischen Erkrankungen wie Haarzelleukämie oder chronischer myeloider Leukämie (CML) das Mittel der Wahl und bei bestimmten soliden Tumoren mit Remissionen im Ausmaß von 10–40 % eine therapeutische Option geworden. Steven A. Rosenberg konnte mit hoch dosiertem IL-2 Rückbildungen im Ausmaß von 10–30 % bei fortgeschrittenen Melanomen bzw. Nierenzellkarzinomen erreichen. Diese Therapien waren jedoch von schwerwiegenden Toxizitäten begleitet, die oft eine Behandlung auf der Intensivstation erforderlich machten.

Darauf folgte die Entwicklung des Einsatzes von LAK-Zellen in Kombination mit hohen Dosen von IL-2. Nach vielen erfolgreichen Tierversuchen wurde diese adoptive Immuntherapie bei Patienten in der Endphase einer Krebserkrankung eingesetzt. Der Wachstumsfaktor bewirkte eine Expansion der LAK-Zellen zunächst in vitro und anschließend – nach Transfusion dieser autologen aktivierten Zellen – im Körper des Patienten. Unter dieser Therapie wurden bei immerhin 10 % der behandelten Patienten mit Melanom oder Nierenzellkarzinom komplette und lang anhaltende Tumorrückbildungen erreicht. Rosenbergs Forschung führte auch zur Entdeckung der Tatsache, dass TIL-Zellen – gewonnen aus soliden Tumoren – nach Aktivierung mit IL-2 noch spezifischer als LAK-Zellen Tumoren anzugreifen vermögen. Wiewohl keine der Methoden das experimentelle Stadium verlassen hat, waren diese Studien wichtig für die weiteren Entwicklungen der Zelltherapie bei Krebs.

In-vitro-Versuche mit dem Ziel, Antigen-spezifische T-Lymphozyten zu generieren und zu selektionieren, haben die Basis für die erfolgreiche Übertragung und Induktion einer tumorspezifischen Immunität in vivo geschaffen. Damit war der Beweis erbracht, dass eine adoptive und spezifische Immuntherapie möglich ist. Diese Studien erforderten aber komplexe und sehr zeitaufwendige In-vitro-Stimulations- und Produktionsprozesse.

Neue Methode der adoptiven Immuntherapie

Durch genetische Modifizierung („genetic engineering“) ist es möglich, an T-Zellen die Expression „synthetischer“ antigenspezifischer Rezeptoren zu induzieren. Diese sogenannten CAR-T-Zellen, die eine („Tumor“-)Antigen-Spezifität des Rezeptors besitzen, werden in vitro vermehrt und sodann zur adoptiven Immuntherapie eingesetzt. Dieses „lebende Arzneimittel“ wird nach strengen Richtlinien und höchsten Qualitätsanforderungen der „good manufacturing practice“ (GMP) produziert. Der Patient erhält – nach medikamentöser Depletion der zirkulierenden Lymphozyten – die autologen CAR-T-Zellen als Infusion verabreicht. Die Zellen – eine „life cell vaccine“ – vermehren sich im Körper weiter und bilden so langfristig einen Schutzschild gegen den (Blut-)Krebs. Aus T-Zellen werden also durch gentechnische Veränderungen individuell ausgestattete aggressive Tumorkiller generiert.

Der Einsatz dieser (CAR-)T-Zellen hat die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen revolutioniert. Die Methode ist als der „Breakthrough“ der personalisierten Krebstherapie anzusehen. Die Zulassung von mehreren CAR-T-Zell-Präparaten ist in USA und Europa bereits erfolgt. Leider können auch diese Therapieformen von schweren Nebenwirkungen wie dem Zytokin-Freisetzungssyndrom und auch der B-Zell-Aplasie begleitet sein. Ein weiteres Problem sind die unwahrscheinlich hohen Kosten der Therapie. Beides sollte man in Zukunft in den Griff bekommen.