Fachthema

Myelodysplastisches Syndrom

Venetoclax + Azacitidin bei Hochrisiko-MDS vielversprechend

Jatros Digital, 10.12.2019

Bericht:
Dr. Gerhard Emrich
Hämatologie | Onkologie

Nach ersten positiven Ergebnissen einer Phase-Ib-Studie mit dem selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) in Kombination mit Azacitidin (AZA) bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, wurde nun die Kombination auch bei zuvor unbehandelten Patienten mit Hochrisiko-MDS geprüft.

Initial wurden 12 Patienten mit nicht vorbehandeltem myelodysplastischem Syndrom (MDS) der Hochrisiko-Gruppe eingeschlossen, von denen 10 mit VEN 400mg oder 800mg täglich in 28-Tage-Zyklen jeweils in Kombination mit AZA in Standarddosierung (75mg/m2, Tage 1–7) und 2 Patienten nur mit AZA behandelt wurden. Nachdem in beiden VEN-Armen im Zyklus 2 jeweils ein Todesfall auftrat, erfolgte ein Protokoll-Amendment und die Studie wurde als Dosis-Eskalationsstudie weitergeführt, um die empfohlene Phase-II-Dosis von VEN für die Kombination mit AZA zu definieren. In 3 Kohorten wurden 25 Patienten mit VEN in eskalierenden Dosen von 100mg täglich bis zu 400mg täglich an den Tagen 1–14 eines jeden 28-Tage-Zyklus jeweils in Kombination mit AZA in Standarddosierung behandelt. Die Dosis mit 400mg wurde schließlich für die Phase-II empfohlen. Für die Phase-II-Studie wurden weitere 22 Patienten rekrutiert (Expansionskohorte), sodass insgesamt 57 Patienten mit VEN + AZA behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 71 Jahre, zum Zeitpunkt der Analyse lebten noch 79% der Patienten und 32% wurden weiterhin mit VEN plus AZA behandelt. Das mediane Follow-up betrug 9 Monate.
Der primäre Endpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 77,2% (38,6% komplette Remissionen [CR] und 38,6% kompletten Knochenmarkremissionen [mCR]). 15,8% erreichten eine Stabilisierung und bei 1,7% kam es zur Progression. Die mediane Zeit bis zur CR betrug 2,2 Monate. 45,5% der 22 Patienten mit mCR zeigten auch eine hämatologische Verbesserung. Bei einem medianen Follow-up von 8,9 Monaten war das mediane Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht. Die 12-Monats-OS-Rate wurde für die Gesamtkohorte auf 77% geschätzt, und bei Patienten mit CR bzw. mCR auf 93,8% bzw. 85,9%.
Die Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad ≥3) lag bei 97% und beruhte erwartungsgemäß zum Großteil auf einer Myelosuppression mit Neutropenie (67%), febriler Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (37%), Leukopenie (32%) und Anämie (19%). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten febrile Neutropenie (40%) und Pneumonie (7%). Untersuchungen zum Risiko einer therapiebedingten Myelosuppression ergaben keinen Zusammenhang mit der Höhe der VEN-Exposition. Eine Transfusionsfreiheit für Erythrozyten und Thrombozyten von mindestens 2 Monaten erreichten etwa zwei Drittel der Patienten und für Thrombozyten 79%.
Fazit: Mit dieser Studie wurde die empfohlene Phase-II-Dosis von VEN mit 400mg täglich für die ersten 14 Tage eines 28-Tage-Zyklus definiert. VEN plus AZA zeigte eine handhabbare Sicherheit und führte zu einer hohen ORR von 77,2%.

Literatur: