Thema

ESC-Kongress 2019

Interessante Studienergebnisse

Leading Opinions, 31.10.2019

Bericht:
Reno Barth
Medizinjournalist
Quelle:
Kongress der European Society of Cardiology (ESC), 31. August bis 4. September 2019, Paris

Kardiologie & Gefäßmedizin

Am ESC-Kongress wurden auch die Ergebnisse verschiedener Studien vorgestellt. So zum Beispiel jene der ISAR-REACT-Studie, die zeigte, dass nach einem akuten Koronarsyndrom Prasugrel gegenüber Ticagrelor überlegen war. Enttäuschend fielen die CONDI-2/ERIC-PPCI- und die COMBAT-Studie aus, aus denen sich kein Weg aufzeigt für die Vermeidung eines Reperfusionsschadens nach einem akuten Koronarsyndrom. Nicht erfüllt haben sich leider auch die Hoffnungen zum Einsatz von Sacubitril/Valsartan bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ventrikelfunktion (HFpEF). Dennoch wurden in Bezug auf die Herzinsuffizienz spannende Daten präsentiert, und zwar zum SGLT2- Hemmer Dapagliflozin. Dieser zeigte in der DAPA-HF-Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion günstige Effekte – sowohl bei Patienten mit als auch solchen ohne Diabetes.

Evolocumab senkt LDL-Cholesterin auch unmittelbar nach ACS

Bei Patienten nach akutem Koronarsyndrom (ACS) hat sich die möglichst frühzeitige Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterin- Spiegels durch den Einsatz hochpotenter Statine bewährt. Für die Substanzgruppe der PCSK9-Inhibitoren lagen entsprechende Daten für das akute Setting bislang nicht vor. Diese Evidenzlücke wurde nun mit der randomisierten, kontrollierten EVOPACS-Studie1 geschlossen, in welcher der Einsatz des PCSK9-Inhibitors Evolocumab in Kombination mit der Statintherapie gegenüber der Statintherapie und Placebo untersucht wurde. In EVOPACS wurde der primäre Endpunkt erreicht: Evolocumab senkte auch im akuten Setting das LDL-C, und zwar im Vergleich zur Statinmonotherapie signifikant um 40,7%. Unter Evolocumab erreichten 95,7% der Patienten einen LDL-C-Wert <1,81 mmol/l im Vergleich zu 37,6% unter Statinmonotherapie. In den Zielbereich <1,42 mmol/l kamen 90,1% der mit Evolocumab behandelten Patienten und 10,7% der Patienten unter Statinmonotherapie.

Komplette Revaskularisierung klar besser

Bei bis zu 50% der Patienten, die sich wegen eines STEMI einer PCI unterziehen müssen, bestehen relevante Stenosen nicht nur in jener Koronararterie, die den Infarkt verursacht hat («culprit lesion»). Zur Frage, wie weit eine komplette Revaskularisierung vorteilhaft ist oder ob die Versorgung der «culprit lesion» ausreicht, gab es bislang wenige Daten. Diese Evidenzlücke wurde mit der im Rahmen des ESC 2019 präsentierten COMPLETE-Studie2 geschlossen. Und die Antwort ist eindeutig: Patienten mit kompletter Revaskularisierung haben über drei Jahre ein um rund 25% niedrigeres Risiko für Myokardinfarkt oder kardiovaskulären Tod als Patienten, bei denen nur die «culprit lesion» revaskularisiert wurde. Noch deutlicher war der Vorteil im Hinblick auf den sekundären kombinierten Endpunkt, der neben Myokardinfarkt und kardiovaskulärem Tod noch PCI wegen kardialer Ischämie umfasste.

Vorteil für Prasugrel nach ACS

Prasugrel ist in der Behandlung von Patienten nach perkutaner Intervention infolge eines ACS (STEMI und NSTE-ACS) im Vergleich zu Ticagrelor über 12 Monate die bessere Option. Das legen die Ergebnisse der Studie ISAR-REACT3 nahe. In die Studie waren mehr als 4000 Patienten an 23 Zentren in Deutschland und Italien eingeschlossen. Der primäre kombinierte Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall trat unter Ticagrelor signifikant häufiger auf als unter Prasugrel – und zwar bei 9,3% der Patienten in der Ticagrelor- und bei 6,9% der Patienten in der Prasugrel- Gruppe (HR: 1,36; 95% CI: 1,09– 1,70; p = 0,006). Auch die Inzidenz von Stentthrombosen war mit 1,0% unter Prasugrel im Vergleich zu 1,3% unter Ticagrelor für wahrscheinliche Stentthrombosen und 0,6% vs. 1,1% für definitive Stentthrombosen in der Prasugrel-Gruppe geringer. Der Vorteil in der Wirksamkeit von Prasugrel wurde dabei nicht durch ein erhöhtes Blutungsrisiko erkauft, denn Blutungen (BARC-Klasse 3 bis 5) wurden bei 5,4% der Ticagrelor- und 4,8% der Prasugrel- Patienten beobachtet (HR: 1,1; 95% CI: 0,8–1,5; p = 0,46). Es gab also diesbezüglich keinen signifikanten Unterschied.

Enttäuschung im Kampf gegen den Reperfusionsschaden

Eines der nach wie vor ungelösten Probleme im Management des ACS ist der Reperfusionsschaden, der eintritt, wenn die Durchblutung des ischämischen Gewebes wiederhergestellt wird. Der Reperfusionsschaden kann bis zu 50% der gesamten Infarktgrösse verursachen.
Die experimentelle Methode des «remote ischaemic conditioning» (RIC) soll diesem Prozess entgegenwirken, indem in der Peripherie (an Arm oder Bein) z. B. mit einer Blutdruckmanschette für einige Minuten eine Minderdurchblutung erzeugt und wieder aufgehoben wird. Auf diesem Weg soll der Organismus gleichsam auf die Reperfusion konditioniert werden. In kleineren Studien konnten durch RIC eine Reduktion der Infarktgrösse sowie klinische Vorteile gezeigt werden. Die nun im Rahmen des ESC 2019 vorgestellte Studie CONDI-2/ERIC-PPCI4 konnte dies leider nicht bestätigen. In die Studie wurden 5401 Patienten eingeschlossen, die an 33 Zentren nach einem ACS mit primärer PCI behandelt wurden. Die Patienten erhielten randomisiert zusätzlich zur Katheterintervention fünf Zyklen von fünf Minuten RIC oder kein RIC. Primärer Endpunkt der Studie war ein Kompositum aus CV Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Die Studie zeigte keine Vorteile durch RIC. Der primäre Endpunkt trat innerhalb von 12 Monaten bei 8,6% der Patienten nach Standard-PCI sowie bei 9,4% der Patienten nach PCI plus RIC ein (HR: 1,10; 95% CI: 0,91–1,32; p = 0,32). Auch hinsichtlich der diversen sekundären Endpunkte wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden. Dieses Resultat war auch in allen Subgruppen stabil.
Diese Ergebnisse werden auch durch eine weitere im Rahmen des Kongresses vorgestellte Studie gestützt. Die COMBAT-Studie5 verglich RIC nicht nur mit Standard- PCI, sondern noch mit einem dritten Arm, in dem der GLP-1-Rezeptor-Agonist Exenatid statt des RIC gegeben wurde. Die Rationale dieses Vorgehens liegt im Umstand, dass (Kardio-)Myozyten über GLP-1-Rezeptoren verfügen, die deren Glukoseaufnahme beeinflussen. Leider brachte auch COMBAT keinen Erfolg. Weder Exenatid noch RIC noch die Kombination der beiden hatten im Vergleich zur Standard- PCI Einfluss auf die Infarktgrösse.

Kombination Ticagrelor plus Aspirin reduziert kardiovaskuläre Ereignisse

Die Kombination von Ticagrelor und Aspirin, die in der THEMIS-Studie6 und der THEMIS-PCI-Studie7 getestet wurde, reduziert bei Patienten mit Diabetes und stabiler koronarer Herzerkrankung die Inzidenz ischämischer Events.
THEMIS-Studie6: Unter der kombinierten Plättchenaggregationshemmung trat der kombinierte primäre Endpunkt aus CV Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall signifikant seltener ein als unter Placebo plus Aspirin (7,7% vs. 8,5%; HR: 0,90; 95% CI: 0,81–0,99; p = 0,038). Dem stand eine erhöhte Inzidenz schwerer Blutungen («TIMI major bleeding») gegenüber (2,2% vs. 1,0%; HR: 2,32; 95% CI: 1,82–2,94; p<0,001).
Subgruppenanalyse THEMIS-PCI7: Die als separater Abstract präsentierte Analyse zeigte, dass der klinische Vorteil praktisch zur Gänze auf jene Patienten zurückzuführen war, die bereits eine PCI hinter sich hatten. In dieser Gruppe war der klinische Benefit deutlich höher als in der Gesamtpopulation. Die Hintergründe dafür sind noch unklar. Die Autoren schliessen daraus, dass eine Langzeittherapie mit Ticagrelor zusätzlich zu Aspirin bei jenen Patienten mit Diabetes und PCI in der Vorgeschichte in Betracht gezogen werden sollte, die eine Thrombozytenaggregationshemmung toleriert haben und ein hohes ischämisches Risiko, aber ein geringes Blutungsrisiko aufweisen.

Sacubitril/Valsartan bei HFpEF: ein klares Jein

Für die Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (HFpEF) sind neue Therapien dringend gesucht. Daher wurde der Angiotensin-Rezeptor- Neprilysin-Inhibitor (ARNI) Sacubitril/ Valsartan in der PARAGON-HF-Studie8 bei dieser Indikation untersucht. Es zeigte sich über 34 Monate im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt aus Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Valsartan plus Placebo numerische Überlegenheit. Signifikanz wurde knapp verfehlt. Allerdings zeigen Subgruppenanalysen, dass jene Patienten, die nahe an einer Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion waren, signifikant von der Therapie profitierten.

Wirkweise von Sacubitril/Valsartan besser verstehen

Der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin- Inhibitor Sacubitril/Valsartan stellt eine mittlerweile gut etablierte Therapie der Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion dar. Im Rahmen des ESC 2019 vorgestellte aktuelle Daten geben Einblicke in die Wirkung auf Remodelling und kardiale Biomarker.
Im Rahmen der Studie EVALUATE-HF9 wurde die Wirkung von Sacubitril/Valsartan auf Aortensteifigkeit und kardiales Remodelling im Vergleich zu Enalapril untersucht. Die Studie verfehlte den primären Endpunkt, es wurde kein Vorteil für Sacubitril/Valsartan hinsichtlich der Steifigkeit der Aorta festgestellt. Sehr wohl zeigte sich jedoch ein Vorteil im Hinblick auf den sekundären Endpunkt kardiales Remodelling. Insbesondere wurden signifikante Reduktionen der ventrikulären und atrialen Volumina des linken Ventrikels gesehen. Auch die Strömungsverhältnisse in der Mitralklappe (E/e‘) verbesserten sich. Diese günstigen Veränderungen gingen einher mit einer signifikanten und deutlichen Reduktion kardialer Biomarker wie unter anderem NTproBNP.

In die gleiche Richtung weisen auch die Ergebnisse der Phase-IV-Studie PROVE- HF10, die in einem einarmigen Design über ein Jahr die Wirkung von Sacubitril/ Valsartan auf die NTproBNP-Spiegel untersuchte. Darüber hinaus wurden während dieses Jahres dreimal kardiale Ultraschalluntersuchungen durchgeführt. Primärer Endpunkt der Studie war die Korrelation zwischen NTproBNP und kardialem Remodelling. Dieser primäre Endpunkt wurde erreicht. Zwischen dem Abfall des NTproBNP- Spiegels und verschiedenen Parametern des kardialen Remodellings (linksventrikuläre Auswurffraktion, LV enddiastolischer Volumenindex, LV endsystolischer Volumenindex etc.) wurden durchwegs signifikante und günstige Korrelationen gefunden («reverse remodelling»). Patienten mit den deutlichsten Reduktionen von NTproBNP sowie des LV endsystolischen Volumenindexes hatten auch das geringste Risiko für Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (Abb. 1).

Dapagliflozin – weniger Hospitalisierungen und geringere Mortalität

Seit der Publikation der Studie EMPA-REG OUTCOME werden SGLT2-Inhibitoren zur Behandlung des Typ-2-Diabetes insbesondere bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko empfohlen. Besonders deutlich reduziert war in EMPA-REG OUTCOME die Rate an Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, was die Frage aufwarf, ob die Inhibition von SGLT2 nicht unabhängig von der glykämischen Kontrolle für Patienten mit HFrEF vorteilhaft sein könne. Dieser Frage wurde nun erstmals mit der randomisierten DAPA-HF-Studie11 nachgegangen, die den SGLT2-Hemmer Dapagliflozin (10 mg) in der Indikation HFrEF mit Placebo verglich. In die Studie eingeschlossen wurden mehr als 4000 HFrEF-Patienten aus 20 Ländern unabhängig vom Diabetesstatus. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Verschlechterung der Herzinsuffizienz und kardiovaskulärem Tod.
Über ein medianes Follow-up von 18,2 Monaten trat dieser primäre Endpunkt bei 386 von 2373 Patienten der Dapagliflozin- Gruppe (16,3%) sowie bei 502 der 2371 Patienten der Placebogruppe (21,2%) ein. Der Unterschied zwischen den Gruppen war signifikant (HR: 0,74; 95% CI: 0,65–0,85; p<0,00001). Dapagliflozin war auch hinsichtlich der einzelnen Komponenten des primären Endpunkts überlegen, senkte also auch die kardiovaskuläre Mortalität (HR: 0,82; 95% CI: 0,69–0,98; p = 0,029). Subgruppenanalysen zeigten, dass der Vorteil in allen Subgruppen weitgehend konstant war. Patienten mit oder ohne Diabetes mellitus profitierten in genau gleichem Mass von der Therapie. Die potenziell blutzuckersenkende Wirkung des SGLT2-Inhibitors kann also nicht ausschlaggebend sein für seinen Effekt auf die Herzinsuffizienz. Auch die Hintergrundtherapie, inklusive der Einnahme eines Betablockers oder eines Angiotensin-Rezeptor- Neprilysin-Inhibitors, hatte keinen Einfluss auf den Effekt von Dapagliflozin.
Das Nebenwirkungsprofil war im Verum- und im Placeboarm vergleichbar. Studienautor Prof. Dr. med. John McMurray von der University of Glasgow betonte, dass nur wenige Substanzen eine so deutliche Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz erreichen. Insbesondere wenn sie vor dem Hintergrund etablierter und empfohlener Therapien gegeben werden.

Literatur: