Fachthema

ASCO 2019

Viele Verbesserungen in kleinen Schritten beim Bronchialkarzinom

Jatros, 05.09.2019

Autor:
OA Dr. Maximilian J. Hochmair
Abteilung für Innere Medizin und Pneumologie
Krankenhaus Nord, Wien
E-Mail: maximilian.hochmair@wienkav.at

Onkologie | Pneumologie

Am diesjährigen ASCO wurden wieder viele neue und spannende Daten präsentiert, die Fortschritte in der Behandlung des Bronchialkarzinoms bringen werden. Einen Überblick bietet Ihnen der folgende Bericht.

NSCLC – Therapien im Frühstadium

Pilotstudien haben bereits gezeigt, dass Patienten mit operablem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) im Frühstadium von einer neoadjuvanten Immuntherapie profitieren können. Am vergangenen ASCO wurden zwei verschiedene Immuntherapie- Studien dazu vorgestellt.

Atezolizumab in der LCMC3-Studie
Die multizentrische Phase-II-Studie LCMC3 untersucht den Einsatz von 2 Zyklen Atezolizumab vor der Resektion bei NSCLC-Patienten im Stadium IB–IIIB.1 Für die präsentierte Interimsanalyse der Studie wurden 101 Patienten eingeschlossen. Bis auf 5 konnten alle Patienten nach der Atezolizumab- Behandlung operiert werden. Die pathologische Regression unter der Immuntherapie war sehr eindrucksvoll mit 5 % pathologisch kompletten Remissionen (pCR) und 19 % „major pathological response“ (MPR). Interessanterweise hatte die PD-L1-Expression keinen Einfluss auf die pathologische Regression.

Nivolumab ± Ipilimumab in der NEOSTAR-Studie
In einem ähnlichen Setting untersuchte die randomisierte Phase-II-Studie NEOSTAR die adjuvante Gabe von Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab bei Patienten mit operablem NSCLC Stadium I–IIIA.2 Wie bei der LCMC3-Studie gab es nur wenige Patienten, die nach der Immuntherapie nicht operiert worden sind. Die Ansprechraten waren im Studienarm mit Nivolumab plus Ipilimumab besser als unter alleiniger Nivolumab-Therapie. Bei einigen Patienten konnte eine MPR beobachtet werden, das als Surrogatmarker für das Gesamtüberleben (OS) dient.

Conclusio neoadjuvante Immuntherapie
In der Diskussion der Session fasste Maximilian Diehn zusammen, dass die neoadjuvante Immuntherapie bei Frühstadium- NSCLC ein zukunftsträchtiges System zu sein scheint.3 Auch wenn erst Daten zu kleinen Patientengruppen vorliegen, konnten MPR-Raten von 18–33 % beobachtet werden. Natürlich sind weitere Studiendaten notwendig, vor allem auch um herauszufinden, ob die MPR-Raten tatsächlich mit den OS-Raten korrelieren. In Österreich ist bereits die IMpower030- Studie angelaufen, die die neoadjuvante Chemotherapie plus Atezolizumab untersucht. Weitere Studien, die die Wirkung von Immuntherapie und Chemotherapie beim NSCLC untersuchen, sind: CheckMate 816 (Nivolumab plus Chemotherapie), KEYNOTE- 617 (Pembrolizumab plus Chemotherapie) und AEGEAN (Durvalumab plus Chemotherapie). Die Ergebnisse dieser Studien werden mit Spannung erwartet.

JIPANG-Studie
Die japanische randomisierte Phase-III-Studie JIPANG ist eine weitere spannende Studie bei Patienten im Frühstadium.4 JIPANG untersuchte die adjuvante Therapie mit dem Standard Vinorelbin plus Cisplatin im Vergleich zu Pemetrexed plus Cisplatin bei resezierten Early-stage-NSCLC-Patienten. Bei EGFR-Wildtyp-Patienten wurde unter Pemetrexed plus Cisplatin ein Vorteil im rezidivfreien Überleben (RFS) beobachtet, während bei EGFR-mutierten Patienten jene in der Vinorelbin/ Cisplatin-Gruppe etwas besser abschnitten, wobei die Unterschiede allerdings nicht statistisch signifikant waren. Im Gesamtüberleben konnte kein Unterschied zwischen beiden Substanzen festgestellt werden (HR: 0,98; 95 % CI: 0,71–1,35; onesided p = 0,434). Daraus folgt, dass beide Substanzen im adjuvanten Setting einsetzbar sind. Aufgrund dieser Ergebnisse ist für mich Pemetrexed plus Cisplatin in diesem Setting also der neue adjuvante Chemotherapie- Standard, weil es besser verträglich ist (insbesondere im Bezug auf Haarausfall und febrile Neutropenie).

Immuntherapie im fortgeschrittenen Stadium

5-Jahres-Update der KEYNOTE-001-Studie
Diese Phase-Ib-Studie war die erste Studie, die die Antitumoraktivität und die Verträglichkeit des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab bei NSCLC-Patienten gezeigt hat. Am ASCO wurden nun die 5-Jahres- Daten präsentiert, wobei von zuvor unbehandelten Patienten nach 5 Jahren noch immer 20 % der Patienten am Leben waren.5 Für Patienten im Stadium IV ist das ein beeindruckendes Ergebnis. Die PD-L1- Expression korrelierte mit der Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben, wobei auch Patienten mit niedriger oder fehlender PD-L1-Expression von der Pembrolizumab- Therapie profitierten.

Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit hohem TPS
Aguilar et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse, ob Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) mehr von Pembrolizumab in der First Line profitieren.6 NSCLC-Patienten wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, eine mit PD-L1-Expressionslevel von 50–89 % und die andere mit PD-L1- Level von 90–100 %. Bei der Auswertung der Daten ergab sich eine klar höhere Ansprechrate in der Patientengruppe mit TPS 90–100 % (53,8 vs. 29,1 %). In Bezug auf progressionsfreies Überleben (PFS) und OS war ebenfalls die Gruppe mit hohem TPS statistisch signifikant überlegen (Abb. 1). Meiner Meinung nach sollte Patienten mit einer PD-L1-Expression von 90–100 % die alleinige Immuntherapie angeboten werden, während Patienten mit PD-L1-Expression < 90 % die Kombination aus Pembrolizumab plus platinbasierte Dubletttherapie erhalten sollten.

Update zur KEYNOTE-189-Studie
Aufgrund der Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-189 wurde 2018 die kombinierte Immunchemotherapie (Pembrolizumab plus Kombinationschemotherapie mit Pemetrexed und platinbasierter Chemotherapie) in der First Line zugelassen. Am ASCO wurde ein Studienupdate präsentiert, in dem die OSDaten weiterhin einen klaren Vorteil für die Tripelkombination (Pembrolizumab, Pemetrexed und platinbasierte Chemotherapie) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie aufzeigten (medianes OS: 22,0 vs. 10,7 Monate; HR: 0,56; 95 % CI: 0,45– 0,70).7 Auch bei der Auswertung des PFS2 konnte ein klarer Vorteil für die Tripelkombination gezeigt werden (medianes PFS2: 17,0 vs. 9,0 Monate; HR: 0,49; 95 % CI: 0,40–0,59). Der Therapiestandard für diese Patienten wird also weiterhin die Tripelkombination bleiben – unabhängig vom PD-L1-Status.

Biomarker unter Immuntherapie
In einer retrospektiven Studie wurden genetische Alterationen bei Patienten mit metastasiertem NSCLC analysiert, die in der First Line Pemetrexed, Carbo-/Cisplatin mit oder ohne Pembrolizumab erhalten hatten.8 Bei der Auswertung wurde bei Patienten mit Mutationen im STK11-Gen (Serin-Threonin-Kinase 11) eine schlechtere Prognose unter Pembrolizumab in Bezug auf PFS und OS festgestellt im Vergleich zu Patienten mit STK11-Wildtyp. Besonders ungünstig war der Verlauf für Patienten, die Mutationen in STK11 und KEAP1 („kelch like ECH associated protein 1“) aufwiesen (Abb. 2). Die Tumormutationslast (TMB) und der PD-L1 TPS hatten keinen Einfluss auf PFS und OS. Auch die Zugabe von Pembrolizumab zum Chemotherapieschema brachte bei Patienten mit STK11- und/oder KEAP1-Mutationen keinen Vorteil. Für diese Patientengruppe mit einem sehr ungünstigen Therapieverlauf, die etwa 10–20 % der Patienten ausmacht, braucht es also dringend mehr Informationen, um in Zukunft bessere Therapiemöglichkeiten zu finden. Diese Biomarker weisen jedenfalls klar auf den klinischen Verlauf des Patienten hin.

Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit NSCLC und Autoimmunkrankheiten
Eine Studie aus den USA präsentierte Real-World-Daten von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Autoimmunerkrankung, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt wurden.9 Insgesamt wurden 531 Patienten mit Autoimmunerkrankung und NSCLC mit 1871 NSCLCPatienten verglichen, die keine Autoimmunerkrankung aufwiesen. Beide Patientengruppen wiesen ein ähnliches OS auf, es profitieren also auch NSCLC-Patienten mit Autoimmunerkrankungen von der Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Allerdings traten bei diesen Patienten auch etwas mehr unerwünschte immunmediierte Ereignisse auf.

Zielgerichtete Therapie

Neben EGFR, ALK und ROS1 müssen wir NSCLC-Patienten heutzutage auch auf andere Biomarker testen, wie z. B. MET, RET oder PI3KCA. In Chicago wurden neue Daten zu einigen zielgerichteten Therapien diskutiert.

RELAY-Studie bei EGFR-mutierten Patienten
Die multizentrische randomisierte Phase-III-Studie RELAY untersuchte den EGFR-Inhibitor Erlotinib in Kombination mit dem VEGFR-Inhibitor Ramucirumab oder Placebo bei EGFR-mutierten NSCLC-Patienten ohne Hirnmetastasen in der First Line.10 Patienten aus Europa, Amerika und Asien wurden in die Studie eingeschlossen, die Verteilung von EGFR-Exon-19-Deletionen und L858-Mutationen war in beiden Gruppen ausgewogen. Nach einem medianen Follow-up von 20,7 Monaten konnte ein beeindruckender PFS-Vorteil für die Patienten aus der Erlotinib/Ramucirumab-Gruppe festgestellt werden (19,4 vs. 12,4 Monate; HR: 0,591; 95 % CI: 0,461–0,760; p < 0,0001) (Abb. 3). Alle Subgruppen profitierten von der Kombinationstherapie. In der Interimsanalyse zeigte sich ein Trend zugunsten der Erlotinib/Ramucirumab-Gruppe bezüglich OS und PFS2, hier müssen wir weitere Ergebnisse abwarten. Die T790-Mutation trat in beiden Behandlungsarmen gleich oft auf. Im Kombinationsarm wurden allerdings auch mehr Nebenwirkungen berichtet: Blutungen, Hypertonie, Proteinurie und Veränderungen der Leberparameter. Die Nebenwirkungen waren überwiegend im Grad-1/2-Bereich, Grad-3-Ereignisse traten kaum auf. Die Kombination von Erlotinib mit Ramucirumab stellt für EGFR-mutierte NSCLC-Patienten also eine weitere interessante Therapieoption dar. Wo diese Therapie angesichts der notwendigen zweiwöchigen Infusionen einzuordnen ist, wird in Zukunft noch diskutiert werden.

Gefitinib mit/ohne Chemotherapie bei EGFR-mutierten Patienten
Eine indische monozentrische Studie verglich den Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Gefitinib mit Gefitinib plus Chemotherapie (Pemetrexed und Carboplatin) bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen im Stadium IIIB oder IV.11 Auch Patienten mit ECOG-Performance- Status 2 oder Hirnmetastasen wurden in die Studie eingeschlossen. Die Kombination aus Gefitinib plus Chemotherapie führte zu einem signifikant längeren PFS (medianes PFS: 16 vs. 8 Monate; HR: 0,51; 95 % CI: 0,39–0,66; p < 0,0001) und einem um 25 % erhöhten 18-Monats-PFS (78,3 vs. 48,7 %). Auch die Tiefe des Ansprechens war in der Kombinationstherapie deutlich besser. Die zu erwartenden Nebenwirkungen kommen vor allem von der Chemotherapie (hämatologische Nebenwirkungen). Die nachfolgenden Auswertungen müssen abgewartet werden, um zu bewerten, ob und wo diese Therapie im Vergleich zu anderen ihren Platz finden wird.

MET-Inhibitoren Capmatinib und Tepotinib
MET-Mutationen treten vor allem bei älteren Patienten auf (medianes Alter: 72,5 Jahre), die bereits mehrere Komorbiditäten aufweisen und kaum von einer Immuntherapie profitieren. Diese Patientengruppe macht etwa 2–3 % unserer Patienten aus. Am ASCO wurden zwei Studien mit den beiden MET-Inhibitoren Capmatinib und Tepotinib vorgestellt. Die Phase-II-Studie GEOMETRY testete Capmatinib bei NSCLC-Patienten im Stadium IIIB/IV mit METExon-14-Mutation, die in einer Kohorte bereits vorbehandelt waren und in der anderen noch keine vorherige Therapie erhalten hatten.12 Die Gesamtansprechrate (ORR) mit 40,6 bzw. 67,9 % und die Krankheitskontrollrate (DCR) mit 78,3 bzw. 96,4 % waren beeindruckend. Hervorzuheben ist, dass Capmatinib auch im Gehirn wirkt. Bis auf gastrointestinale Nebenwirkungen war Capmatinib gut verträglich. Ähnliche Ergebnisse zeigte eine Phase-II-Studie mit dem MET-Inhibitor Tepotinib.13 Das Studiendesign war ähnlich wie in der GEOMETRY- Studie und auch die Ergebnisse bezüglich Gesamtansprechen und Krankheitskontrollrate waren vergleichbar.

TAK-788 bei EGFR-Exon-20-Insertion
Etwa 10 % der EGFR-mutierten Patienten weisen eine Exon-20-Insertion auf. Derzeit gibt es keine zugelassenen gezielten Therapien für diese Patienten, weil sie resistent gegenüber Afatinib und anderen TKI sind und Chemo- oder Immuntherapie kaum Erfolg haben. Mit dem EGFR/HER2- Inhibitor TAK-788 profitierten Patienten in einer multizentrischen Phase-I/II-Studie in Bezug auf Gesamtansprechrate, Krankheitskontrollrate und progressionsfreies Überleben, unabhängig vom Subtyp der Exon-20-Insertion.14 TAK-788 ist also eine vielversprechende Substanz für diese Patientenpopulation.

BLU-667 bei RET-mutierten Patienten
RET-Fusionen treten nur in etwa 1–2 % der Patienten auf, bis jetzt gibt es allerdings dagegen noch keine zielgerichtete Therapie. In der ARROW-Studie zeigten Patienten, die den RET-Inhibitor BLU-667 erhielten, gute Gesamtansprechraten (58 %), auch wenn sie bereits eine vorherige Chemotherapie hatten.15 Die Krankheitskontrollrate betrug beeindruckende 96 % und BLU-667 war auch im Gehirn wirksam. Abgesehen von Neutropenie und Hypertonie war die Substanz gut verträglich.

Literatur: