LDL-Cholesterin senken bei Menschen mit Diabetes

Individualisierte Lipidsenkertherapie – ein Kurzreview

Jatros

Autor:

Prim. Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner

Krankenhaus Hochzirl-Natters E-Mail: monika.lechleitner@tirol-kliniken.at

16.05.2019

Die Reduktion von erhöhtem LDL-Cholesterin bei kardiovaskulären Risikopatienten ist ein vorrangiges Therapietarget. Speziell bei Menschen mit Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung ist mit einer weiteren Anpassung der europäischen Leitlinien zu rechnen, also einer Senkung des Zielbereiches auf unter 55mg/dl, wie amerikanische Guidelines bereits vorexerziert haben. Eine kurze Übersicht zeigt, welche Optionen uns zurzeit dafür zur Verfügung stehen und was für welche Option spricht. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Aktuelle US-Leitlinien empfehlen für Patienten mit Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung einen LDL-Zielwert von <55mg/dl.</li> <li>Eine Reduktion der LDL-Plasmakonzentration um 40mg/dl resultiert in einer 21 % igen Senkung des kardiovaskulären Risikos.</li> <li>Je nach Statin und dessen Dosierung kann eine LDL-Cholesterin- Reduktion um bis zu rund 50 % erreicht werden.</li> <li>Durch die Gabe von Ezetimib add-on zu einem Statin kann eine zusätzliche LDL-Cholesterin-Reduktion von 15–20 % erzielt werden.</li> <li>PCSK9-Inhibitoren (Evolocumab und Alirocumab) bewirken eine rund 60 % ige Senkung des LDLCholesterins.</li> </ul> </div> In der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen hat die Therapie einer Dyslipidämie einen hohen Stellenwert. Entsprechend der Evidenz aus den großen klinischen Interventionsstudien gilt LDLCholesterin dabei als vorrangiges Therapietarget.1, 2 Hinsichtlich der Therapiewahl werden vor allem die in den aktuellen Leitlinienempfehlungen dargelegten Zielwerte berücksichtigt (Tab. 1).3, 4 Bei einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko wird derzeit noch ein LDL-Cholesterin-Wert <70mg/dl angestrebt bzw. eine Reduktion des LDL-Cholesterin-Wertes um zumindest 50 % bei einem Ausgangs-LDLWert von 70–135mg/dl, bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko ein LDL-Cholesterin-Zielwert von <100mg/dl bzw. eine Reduktion des LDL-Cholesterin-Wertes um zumindest 50 % bei einem Ausgangs-LDL-Cholesterin-Wert von 100–200mg/dl. In aktuellen Leitlinienempfehlungen, wie der AACE für Patienten mit Diabetes mellitus und einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung, erfolgte unter dem Aspekt &bdquo;the lower, the better“ bereits eine Anpassung des LDL-Zielwertes auf <55mg/ dl anstelle von bislang <70mg/dl.4 Das Vorliegen einer Insulinresistenz führt zur vermehrten Entwicklung kleiner, dichter atherogener LDL-Partikel, einer Hypertriglyzeridämie und Reduktion von HDL-Cholesterin.5 Rezente Leitlinienempfehlungen zur Therapie der Dyslipidämie bei Diabetes mellitus Typ 2 beziehen Non-HDL-Cholesterin als Maß für alle Triglyzerid-hältigen Lipoproteine mit ein.4 Studienevidenz über die Effektivität einer medikamentösen Lipidsenkung zur Reduktion der Rate an kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität liegen vor allem für Statine, die Kombination von Statinen mit Ezetimib und rezent für PCSK9-Inhibitoren vor. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Diabetes_1902_Weblinks_jatros_dia_1902_s27_tab1.jpg" alt="" width="500" height="303" /> <h2>Medikamente zur Therapie der Hypercholesterinämie</h2> Statine Statine inhibieren Schlüsselenzyme der zellulären Cholesterinsynthese und bewirken über eine verstärkte zelluläre LDL-Rezeptor-Expression eine Verminderung der LDL-Plasmakonzentration. In Abhängigkeit von der Wirkintensität des Statins und der Dosierung kann eine LDL-Cholesterin-Reduktion um bis zu rund 50 % erreicht werden. Die Triglyzeridwerte nehmen unter Statinen um 10–20 % ab, HDLCholesterin steigt um rund 5–10 % an. Für Statine liegen große Interventionsstudien und Metaanalysen über eine effektive Reduktion der Rate an kardiovaskulären Ereignissen und Mortalität vor.2, 6 Eine Reduktion der LDL-Plasmakonzentration um 40mg/dl resultiert dabei in einer Senkung des kardiovaskulären Risikos um 21 % . Auswertungen der Metaanalyse der Cholesterol Treatment Trialists bestätigen die günstigen Effekte einer Statintherapie auf das kardiovaskuläre Risiko für Frauen ebenso wie für Männer7 und auch für ältere Menschen.8 Ezetimib Eine Intensivierung des lipidsenkenden Effektes der Statine kann durch Kombination mit Ezetimib, das die intestinale Cholesterinabsorption verringert, erzielt werden. Die zusätzliche LDL-Cholesterin-Reduktion beträgt 15–20 % . In der IMPROVEIT-Studie wurden durch die Kombination von Simvastatin mit Ezetimib bei Patienten nach einem akuten Koronarereignis eine weitere LDL-Cholesterin-Senkung um 17mg/dl und eine Reduktion der Zahl der Ereignisse gemäß dem primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris, koronare Revaskularisation oder Schlaganfall) um 7,6 % gegenüber einer Simvastatin-Monotherapie beschrieben.9 PCSK9-Inhibitoren PCSK9-Inhibitoren (derzeit Evolocumab und Alirocumab) verringern den lysosomalen Abbau des LDL-Rezeptors und bewirken so eine hocheffektive Senkung von LDL-Cholesterin um rund 60 % .10 PCSK9-Inhibitoren sind darüber hinaus in der Lage, die Serumspiegel von Lipoprotein (Lp) (a) um rund 30 % zu reduzieren.10 Bei einem Großteil der klinischen Studien erfolgte die PCSK9-Inhibitor-Therapie zusätzlich zu einer Basistherapie mit Statinen.11, 12 An der FOURIER-Studie nahmen über 25 000 Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung teil. Bei rund 80 % bestand ein Zustand nach Myokardinfarkt, bei rund 20 % ein ischämischer Insult und bei 13,5 % eine PAVK.11 Die Therapie mit dem PCSK9-Inhibitor Evolocumab führte zu einer signifikanten LDL-Cholesterin-Reduktion, die LDL-Mittelwerte betrugen 30mg/dl. Während des Beobachtungszeitraumes von 2,2 Jahren konnte eine signifikante Reduktion der Zahl an Ereignissen gemäß dem primären Endpunkt (5 MACE: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, koronare Revaskularisation) um 15 % erreicht werden. An der ODYSSEY-Outcomes-Studie nahmen rund 18 000 Hochrisikopatienten nach einem akuten Koronarsyndrom teil, die Studiendauer betrug 3 Jahre.12 Durch die Therapie mit Alirocumab wurden LDLCholesterin-Mittelwerte von 42mg/dl erreicht, gefolgt von einer signifikanten Reduktion der Zahl an Ereignissen gemäß dem kombinierten kardiovaskulären Endpunkt (KHK-Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher und nicht tödlicher Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung) um 15 % sowie einer Reduktion der Gesamtmortalität um 15 % . Die Verordnung von PCSK9-Inhibitoren erfolgt derzeit für Hochrisikopatienten an definierten Stoffwechselzentren. <h2>Komorbiditäten</h2> Das Vorliegen eines Diabetes mellitus ist mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Die Effektivität von Statinen und PCSK9-Inhibitoren hinsichtlich einer Reduktion des kardiovaskulären Risikos wurde in Subanalysen der großen Interventionsstudien auch für Diabetiker belegt.13 Gegenüber einer Vergleichsmedikation mit Fenofibrat fand sich in der ODYSSEY-DM-DYSLIPIDEMIA-Studie unter Alirocumab auch eine um rund 30 % stärkere Reduktion von Non-HDLCholesterin.14 Das hohe kardiovaskuläre Risiko ist insbesondere bei PAVK-Patienten zu beachten. Statine zeigen günstige Effekte hinsichtlich der PAVK selbst wie auch in Bezug auf die Rate an kardiovaskulären Komplikationen (Tab. 2).15 Zur PAVK liegen aus der FOURIER-Studie Daten über die Vorteile einer Therapie mit Evolocumab vor.11 Dies betrifft sowohl den Verlauf und die Komplikationsrate der PAVK wie auch das kardiovaskuläre Risiko. In klinischen Studien bestätigen sich auch die günstigen Effekte einer LDL-Cholesterin-Senkung durch Statine und PCSK9-Inhibitoren auf das Risiko eines ischämischen (Re-)Insults sowie kardiovaskulärer Komplikationen bei Schlaganfallpatienten.2, 10 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Diabetes_1902_Weblinks_jatros_dia_1902_s28_tab2.jpg" alt="" width="850" height="309" /> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Silverman MG et al.: Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2016; 316: 1289-97 2 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomized trials. Lancet 2010; 376: 1670- 81 3 Catapano AL et al.: 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipiaemias. Eur Heart J 2016; 37: 2999-3058 4 Jellinger PS: American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr 2018; 31: 234-45 5 Hirano T: Pathophysiology of diabetic dyslipidemia. J Atheroscler Thromb 2018; 25: 771-82 6 Aganwala A et al.: The association of statin therapy with incident diabetes: evidence, mechanisms, and recommendations. Current Cardiology Reports 2018; 20: 50-7 7 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration: Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: metaanalysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: 1397-1405 8 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration: Efficacy and safe ty of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet 2019; 393: 407-415 9 Cannon CP et al.: Ezetimibe added to statin therapy after acure coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97 10 Nicholls SJ: The new face of hyperlipidemia and the role of PCSK9 inhibitors. Current Cardiology Reports 2019; 21: 18-25 11 Sabatine MS et al.: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-22 12 Schwartz GG et al.: Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379: 2097-117 13 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators: Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-25 14 Ray KK et al.: Alirocumab vs. usual lipid-lowering care as add-on to statin therapy in individuals with type 2 diabetes and mixed dyslipidaemia: the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA randomized trial. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1479-89 15 Kumbhani DJ et al.: Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the REACH registry. Eur Heart J 2014; 35: 2864-72 </div>

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