Fachthema

ÖDG-Leitlinien: antidiabetische Therapie

Jatros, 11.07.2019

Bericht:
Christian Fexa
Quelle:
ÖDG-Frühjahrstagung 2019, Vortrag „ÖDG-Leitlinien 2019, Orale Antidiabetika“, Prim Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi, 24. Mai 2019, Wien

Diabetologie & Endokrinologie

Der zentrale Punkt des Updates der aktuellen ÖDG-Leitlinien betrifft die antidiabetische Therapie. Formal stellte Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi, Vorsitzender des Leitlinienausschusses, diese Therapie unter den Titel „orale Antidiabetika“, natürlich wurden aber sämtliche Therapieformen im Detail behandelt.

Keypoints

  • Die neue Leitlinie enthält klare Vorgaben zu den angestrebten HbA1c-Zielwerten. Ideal ist ein Wert ≤ 6,5 %, eine Individualisierung ist aber möglich.
  • Welche antidiabetische Therapie bei welchen Vorerkrankungen eingesetzt werden sollte, wird genau differenziert.
  • Lebensstilmodifikation und Metformin bilden nach wie vor die Basis der Therapie.
  • Therapeutisch sind insbesondere GLP-1-Analoga und SGLT2-Hemmer mit kardiovaskulärem bzw. renalem Benefit in den Vordergrund gerückt.
  • Je nach Patient können auch DPP-4-Hemmer, Pioglitazon und – seltener – Sulfonylharnstoffe eingesetzt werden.

Die neuen ÖDG-Leitlinien sind in der „Wiener klinischen Wochenschrift“ in der Vollversion sowie als Kurzversion in Form eines Leitfadens für die Praxis erschienen. Die Leitlinien sind über die ÖDGHomepage abrufbar.1 Die Kurzversion eignet sich gut für die Kitteltasche und kann auf der ÖDG-Homepage bestellt werden.

Warum österreichische Leitlinien?

Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi, Vorsitzender des Leitlinienausschusses und Vorstand der Internen Abteilung im Krankenhaus der Barmherzigen Brüder, Linz, zur Zielsetzung: „Wir möchten die Evidenz und Studien transportieren, damit unsere Patienten auch dementsprechend betreut werden.“ Diese Intention spiegelt auch folgende Entwicklung wider: Waren vor zehn Jahren noch 12 Autorinnen und Autoren im engeren Kreis an der Erstellung der Leitlinien zur antidiabetischen Therapie bei Diabetes mellitus 2 beteiligt, so bilden bei den mittlerweile 5. publizierten Leitlinien 2019 bereits 37 Autorinnen und Autoren den engeren Kreis; 97 Autoren waren insgesamt beteiligt. „Ziel war es, möglichst viele, die sich wissenschaftlich engagiert mit Diabetes beschäftigen, in die Erstellung der Leitlinien einzubinden“, erklärte Clodi.
Ein weiterer Grund, weshalb überhaupt österreichische Leitlinen erstellt wurden, ist, dass internationale Leitlinien auf Englisch verfasst sind und dies im täglichen Praxisalltag nicht immer praktisch ist. Außerdem gibt es unterschiedliche Medikamente auf dem Markt – zum Teil, weil die Zulassungen in verschiedenen Ländern unterschiedlich sind, zum Teil, weil die Medikamente nicht in jedem Land gleichermaßen verwendet werden. Ein wesentlicher Punkt ist auch die Gestaltung der Kurzfassung, die vor allem für den täglichen Einsatz gedacht ist und leicht mitgenommen werden kann. „Last but not least trägt auch der Umstand, dass an der Erstellung der Leitlinien so viele Menschen beteiligt sind, zu einem besseren Verständis der Erkrankung bei“, ergänzt Clodi.

Die Zielwerte in den ÖDG-Leitlinien:

  • Primäre Richtgröße ist grundsätzlich ein HbA1c-Wert von ≤ 6,5 %. Individuell kann jedoch auch ein Wert von 8 % akzeptiert werden.1
  • Sekundäre Richtgröße ist ein Nüchternglukosewert < 130 mg/dl, ideal wären < 110 mg/dl.1
  • Tertiäre Richtgröße ist ein prandialer Glukosewert 2 Stunden nach einer Mahlzeit von < 180 mg/dl.1

„Im Hinblick auf den zunehmenden Einsatz der Flash-Glukosemessung wird auch die Glukosevariabilität für uns mehr und mehr an Bedeutung gewinnen“, so Clodi, „dies wird sich insbesondere positiv auf die Entwicklung von Komplikationen auswirken – sie werden seltener eintreten. Die Mortalitätsraten der großen Studien zeigen: Je besser der HbA1c-Wert eingestellt ist, desto besser sind die Mortalitätsraten. Unser besonderes Augenmerk müssen wir auf die Non-Responder unter unseren Patienen richten, denn diese schneiden in den Studien in Bezug auf die Mortalität schlechter ab.“

Idividualisierte HbA1c-Grenzwerte

Welche HbA1c-Werte sollen nun individuell bei welcher Art von Patient angestebt werden?

  • HbA1c-Wert < 6,5 %: bei kurzer Diabetesdauer, hoher Lebenserwartung und keiner relevanten kardiovaskulären Komorbidität.
  • HbA1c-Wert < 7 %: Kann ein HbA1c- Wert von < 6,5 % nicht komplikationslos erreicht werden, so soll ein HbA1c-Ziel von < 7 % zumindest für die Reduktion von mikrovaskulären Spätkomplikationen angestrebt werden.
  • HbA1c-Wert < 8 %: Patienten mit mehreren schweren Hypoglykämien, eingeschränkter Lebenserwartung, multiplen Spätkomplikationen oder anderen Komorbiditäten profitieren kaum noch von einer strikten Blutzuckerkontrolle. Bei diesen Patienten sind HbA1c-Werte bis zu 8 %, nötigenfalls bis 9 % als ausreichend anzusehen.

Therapie

Die Therapie nach rezenter Diagnose eines Diabetes mellitus Typ 2 richtet sich nach dem HbA1c-Wert (Abb. 1).1 Basis jeder Therapie ist die Lebensstilmodifikation. „Es ist mit der Lebensstilmodifikation zu beginnen, um dem Patienten zu verdeutlichen, was dieser bereits selbst durch eigene Aktivität erreichen kann“, so Clodi, „dabei ist auch eine intensive, mehrfache Schulung des Patienten wichtig.“ Je nach HbA1c-Ausgangswert wird eine Basismedikation mit Metformin und bei einem HbA1c von über 9 % zusätzlich mit einem zweiten Medikament aus einer anderen Substanzklasse festgelegt. Diese Therapie wird nach 3–6 Monaten reevaluiert. Ist der Zielwert nicht erreicht, erfolgt eine Therapieeskalation mit einem der Medikamente aus Tabelle 1.
Clodi erklärt: „Die Tabelle 1 gibt die Substanzen in ihrer Wertigkeit der aktuellen Einschätzung in der Reihenfolge wieder, in der diese eingesetzt werden sollten, abhängig von den Vor- und Nachteilen des Medikaments und der Eignung für den jeweiligen Patienten. Ersichtlich ist, dass vor allem SGLT2-Hemmer und GLP-1-Analoga eine Vielzahl an Vorteilen bieten, die bis hin zu einer Verringerung der Mortalität reichen“, so Clodi. Die gesamte blutzuckersenkende Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 ist anschaulich in Abbildung 2 dargestellt. Im Folgenden sollen die wichtigsten Medikamente und deren Bedeutung gemäß den Leitlinien besprochen werden.

Metformin
Die Leitlinien sehen eine Dosierung für Metformin von 2000 mg/d vor. Bei eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt eine Dosisreduktion bei einer GFR von bis zu 45 ml/min auf eine Dosis von 1000 mg und bei einer GFR bis 30 ml/min auf 2 x 500 mg. Bei einer schweren Niereninsuffizinz (GFR < 30 ml/min) ist Metformin nicht mehr indiziert. „Aufpassen sollte man bei Metformin aber bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, auch wenn die kritischen GFR-Werte noch nicht erreicht sind, aber trotzdem. Daher empfehle ich, immer wieder Kontrollen zu machen, z. B. im Sommer bei älteren Personen. Wichtig ist es auch, auf Anzeichen von Dehydrierung zu achten, damit es nicht zu einer Akkumulation von Metformin kommt“, empfiehlt Clodi.

Differenziertes Vorgehen je nach Grunderkrankung

Nach dem Einsatz von Metformin ist zu differenzieren, welche eventuelle Grunderkrankung beim Patienten die vorherrschende Rolle spielt – eine bekannte kardiovaskuläre Erkrankung, eine chronische Herzinsuffizienz oder eine Niereninsuffizienz – oder aber ob keine dieser Erkrankungen vorliegt (Abb. 2).
Liegt keine solche Erkankung vor, sind das Ziel der Therapie die Minimierung des Risikos für Hypoglykämien und in den allermeisten Fällen die Reduktion von Übergewicht. Hier sind die vier Substanzgruppen DPP-4-Hemmer, GLP-1-Analoga, SGLT2-Hemmer und Pioglitazon in den Leitlinien gleichberechtigt angeführt. Wird das HbA1c-Ziel dennoch überschritten, ist die Eskalation zu einer Dreifachtherapie oder sogar zu einer Vierfachtherapie erforderlich. „Für diese Mehrfachtherapien gibt es derzeit zwar keine Evidenz, wir nehmen jedoch an, dass diese Therapien auch in der Kombination funktionieren“, schränkt Clodi ein.
Liegen eine bekannte kardiovaskuläre Erkrankung, eine chronische Herzinsuffizienz oder eine Niereninsuffizienz vor, differenzieren die Leitlinien basierend auf der Studienlage weiter, und zwar im Hinblick darauf, ob eine kardiovaskuläre Erkrankung oder eine Herz- bzw. eine Niereninsuffizienz im Vordergrund steht (Abb. 2).
Im Fall einer kardiovaskulären Erkrankung, ist GLP-1-Analoga mit kardiovaskulärem Benefit und SGLT2-Hemmern mit kardiovaskulärem Benefit der Vorzug zu geben. Hingegen werden bei chronischer Herz- oder Niereninsuffizienz SGLT2- Hemmer bevorzugt. Ist der HbA1c-Zielwert nicht erreicht, erfolgt wieder eine Therapieeskalation in sinnvoller Kombination gemäß Abbildung 1 und Tabelle 1. Zum Einsatz kommen also mindestens ein Medikament aus einer der folgenden Gruppe oder auch Kombinationen davon. „Manchmal kann sich die Erstattung bei bestimmten Kombinationen jedoch kompliziert gestalten“, räumt Clodi ein.

GLP-1-Analoga
Für das GLP-1-Analogon Liraglutid wurden in der LEADER-Studie2 die Raten der Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse und die Gesamtmortalität signifikant reduziert.
Für Semaglutid wurde in der SUSTAIN- 6-Studie3 der primäre Endpunkt nicht tödlicher Schlaganfall signifikant reduziert. „Therapeutisch interessant könnte gerade der Aspekt werden, dass in den Studien zu den GPL-1-Analoga die Substanzen unterschiedliche Endpunkte erreicht haben. Dies könnte in Zukunft unterschiedliche Evaluierungen erlauben“, so Clodi.

SGLT2-Hemmer
Vor fast vier Jahren wurde die Landmark- Studie zum SGLT2-Hemmer Empagliflozin in einem Kollektiv mit kardivaskulärer Vorerkrankung, EMPA-REG-Outcome4 veröffentlicht. In der Studie konnte Empagliflozin die Gesamtmortalität in der Studienpopulation signifikant reduzieren. „Bekanntermaßen wurden für Empagliflozin auch weitere signifikante Benefits in vielen weiteren Endpunkten, wie etwa der Reduktion der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, gezeigt“, so Clodi.
Für einen anderen SGLT2-Hemmer, Dapagliflozin, wurde in einer Gruppe mit multiplen Risikofaktoren in der DECLARE- TIMI-58-Studie5 ein Benefit für die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz ermittelt, nicht jedoch im Bezug auf den 3-Punkt-MACE.
Für den dritten SGLT2-Hemmer Canagliflozin konnte in der CANVAS-Studie6 ein Benefit für die Reduktion des Fortschreitens einer chronischen Nierenerkrankung gezeigt werden.
Bei den SGLT2-Hemmern wurden in den drei Studien EMPA-REG-Outcome, DECLARE und CANVAS unterschiedliche Kollektive untersucht. In der EMPA-REGStudie waren es 100 % mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung, in der CANVAS- Studie 66 % mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung und in der DECLARE- Studie 40 % mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Ein Vergleich mit dem AKH-Register: In diesem liegt anamnestisch bei bis zu etwa 25 % der Patienten eine vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung vor.

Pioglitazon
Pioglitazon findet sich in den ÖDG-Leitlinien an der 3. Stelle der Tabelle 1. Wie die PROACTIVE-Studie7 zeigte, konnte Pioglitazon den 3-Punkt-MACE – die Zeit bis zum Eintreten von Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall – verzögern. Das bedeutete im sekundären Endpunkt eine Reduktion des relativen Risikos um 16 %. „Darüber hinaus wurde die Wahrscheinlichkeit für einen Re-Insult um beinahe 50 % reduziert, eine Indikation, bei der man den Einsatz von Pioglitazon also erwägen kann“, so Clodi.

DPP-4-Hemmer
Für die DPP-4-Hemmer wurden die Studien SAVOR TIMI 53 zu Saxagliptin, EXAMINE zu Alogliptin und TECOS zu Sitagliptin durchgeführt.8–10 In diesen Studien schnitten die DPP-4-Hemmer neutral hinsichtlich des kardiovaskulären Risikos ab.
Die DPP-4-Hemmer senken die Blutzuckerwerte, was durchaus sehr wichtig ist, sind kardiovaskulär sicher, haben wenige Nebenwirkungen und verursachen keine Hypoglykämien. „Ich denke, es ist wichtig, dass wir den HbA1c-Wert niedrig halten, ohne Hypoglykämien zu verursachen, daher sind die DPP-4-Hemmer nach wie vor ein essenzieller Bestandteil unserer Therapie“, erklärte Codi.

Sulfonylharnstoffe
Diese verlieren wegen des Hypoglykämierisikos bei uns immer mehr an Bedeutung. Rezente Metaanalysen mit neuen statistischen Methoden von 47 randomisierten kontrollierten Studien konnten an 37 650 Patienten jedoch zeigen, dass sie keinen negativen Effekt auf die Gesamtmortalität haben.11 Die modernen Sulfonylharnstoffe Gliclazid und Glimepirid schneiden besser ab als die älteren Vertreter.

Fazit

Abschließend betonte Clodi, dass bereits die lange zurückliegende UKPDSStudie gezeigt hatte, welch große Bedeutung die Glukosesenkung für die Senkung der Gesamtmortalität, des Myokardinfarktrisikos, der renalen Endpunkte sowie des Retinopathierisikos hat. Die neue ÖDG-Leitlinie bietet daher auch klare Vorgaben. Es steht eine große Zahl an Medikamenten mit sehr positiven Studienergebnissen zur Verfügung. Und die niedrigen HbA1c-Zielwerte sind evidenzbasiert.

Literatur: