Fachthema

Neues zu Diagnostik und Therapie

Neue Leitlinien zur primären Immunthrombozytopenie

Jatros, 11.07.2019

Autor:
Priv.-Doz. Dr. Johanna Gebhart, PhD
Univ.-Klinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien
E-Mail: johanna.gebhart@meduniwien.ac.at

Onkologie | Hämatologie

Die primäre Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die bei Erwachsenen in 60 % der Fälle chronisch verläuft. 2018 sind neue Leitlinien der deutschen, österreichischen und schweizerischen hämatologischen Gesellschaften erschienen, die im Detail die aktuell empfohlene Diagnostik und Therapie beschreiben.1 Details zu diesen Leitlinien sind Inhalt dieses Artikels. Die Publikation aktualisierter Leitlinien der amerikanischen hämatologischen Gesellschaft (American Society of Hematology, ASH) wird noch dieses Jahr erwartet.

Keypoints

  • Der primären ITP liegen pathophysiologisch ein gesteigerter Thrombozytenabbau sowie eine verminderte Thrombozytenproduktion zugrunde.
  • Die Behandlung der primären ITP des Erwachsenen ist individualisiert zu gestalten.
  • Der Therapiealgorithmus umfasst Kortikosteroide in der Erstlinie, Thrombopoietin- Rezeptor-Agonisten in der Zweitlinie und Rituximab in der Drittlinie. Eine Splenektomie sollte nur bei einer deutlichen Blutungsneigung und einem chronischen Krankheitsverlauf evaluiert werden.

Pathophysiologie

Bei der primären ITP kommt es durch verschiedene autoimmunologische Prozesse zu einem vermehrten Thrombozytenabbau und einer verminderten Thrombozytenproduktion, wodurch es zu der für die ITP diagnostisch essenzielle Verminderung der Thrombozytenzahl auf < 100 G/l kommt.2, 3 Die wichtigsten pathophysiologischen Prozesse der ITP umfassen den Autoantikörper-mediierten, vermehrten Abbau der Thrombozyten in Zellen des retikuloendothelialen Systems, die direkte Schädigung der Thrombozyten durch zytotoxische T-Zellen, eine gestörte Megakaryozytenproduktion und -reifung sowie einen relativen Thrombopoietinmangel. Ein neuer pathophysiologischer Weg des vermehrten Thrombozytenabbaus durch Thrombozytendesialierung, vor allem durch Anti-GPIbα-Antikörper und Abbau über Ashwell-Morell-Rezeptoren in der Leber, wurde rezent beschrieben.4 Das bessere Verstehen der vermutlich individuell unterschiedlichen zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse könnte zukünftig gezieltere Therapiestrategien ermöglichen.

Diagnostik

Bezüglich der Diagnostik der ITP gibt es nur wenige Neuerungen. Erstmalig wird in den Empfehlungen die Diagnose durch einen in der Abklärung von Thrombozytopenien erfahrenen Arzt explizit empfohlen. Die empfohlene Basisdiagnostik (Tab. 1) sowie die erweiterte Diagnostik umfassen vor allem Schritte zum Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen. Sehr detailliert gehen die aktuellen Leitlinien auf die Indikation der Beckenkammpunktion ein, welche bei allen Patienten mit Verdacht auf eine der ITP zugrunde liegende hämatologische Systemerkrankung, Patienten ≥60 Jahre und vor Splenektomie empfohlen ist. Dennoch sollte die rein altersabhängige Beckenkammbiopsie vermutlich vor allem Patienten mit nicht typischen Verläufen der ITP vorbehalten sein. Auch die Analyse der gegen die thrombozytären Oberflächenglykoproteine gerichteten Antikörper wird in den Leitlinien genau behandelt. Diese sollten den Empfehlungen nach persistierenden bzw. chronischen oder atypischen Verläufen zur Bestätigung der Diagnose vorbehalten sein.
Eine Testung auf Helicobacter pylori (HP) und Eradikation bei Nachweis sind bei allen Erwachsenen ITP-Patienten empfohlen. Obwohl die Remissionsraten durch HP-Eradikation im Gegensatz zu asiatischen Ländern in Europa nicht gestiegen sind, wird diese Maßnahme vor allem zur Vermeidung von Komplikationen wie Blutungen bei gastralen Ulzera, besonders unter begleitender Therapie mit Kortikosteroiden, empfohlen.5

Therapie

Die Therapiesequenz der ITP hat sich vor allem durch die Einführung der Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten ab der Zweitlinientherapie in den letzten Jahren deutlich verändert.
In den aktuellen Leitlinien wird bezüglich der Therapieindikation keine Thrombozytenzahl mehr festgelegt, sondern eine individualisierte Therapie, die sich neben der Thrombozytenzahl und der individuellen Blutungsneigung vor allem am Krankheitsstadium und individuellen (Lebensstil-) Faktoren orientieren sollte, empfohlen. Zu berücksichtigende Faktoren umfassen, neben der Thrombozytenzahl, der Blutungsneigung und dem Krankheitsstadium, auch mögliche Therapienebenwirkungen, Konsequenzen für das berufliche Leben, Alter, Begleiterkrankungen und erforderliche Begleittherapien (vor allem Antikoagulanzien), den Zugang zu ambulanter Behandlung durch Spezialisten, patientenbezogene Faktoren wie persönliche Präferenzen und die psychosoziale Situation des Patienten sowie die Freizeitgestaltung und den Aktivitätsgrad.
Als Richtwerte für die Einleitung einer Therapie bei der neu diagnostizierten ITP geben die Leitlinien Thrombozytenzahlen unter 20–30 x 109/l an, auch wenn der Patient keine oder nur eine geringe Blutungsneigung hat. Bei Werten über 30 x 109/l ohne oder nur mit geringgradiger Blutungsneigung kann eine „Watch & wait“- Strategie empfohlen werden, die Einleitung einer Therapie richtet sich allerdings auch nach dem Patientenwunsch.
Die empfohlene Therapiesequenz ist in Abbildung 1 enthalten. In der Erstlinientherapie sind nach wie vor Kortikosteroide die Therapie der Wahl, wobei keine Präferenz einer Dexamethason-Hochdosistherapie oder Aprednisolon besteht. Neuerungen gibt es in der Akutbehandlung von Blutungen, wo erstmalig neben intravenösem Immunglobulin und Thrombozytenkonzentraten bei lebensbedrohlichen Blutungen auch Rituximab und die Thrombopoietin- Rezeptor-Agonisten (TPO-RAs) als mögliche Therapieoptionen genannt werden.
Als Zweitlinientherapie werden nun – im Gegensatz zu vorangegangenen Leitlinien – nur die TPO-RAs empfohlen, während Rituximab in die dritte Therapielinie gerutscht ist. Allerdings wird auch in der zweiten Therapielinie die Möglichkeit einer „Watch and wait“-Strategie bei geringer Blutungsneigung betont. Entsprechend dem Zulassungstext sind die zwei erhältlichen TPO-RAs erst bei Patienten mit chronischer ITP, einer Krankheitsdauer von ≥12 Monaten, zugelassen. Da sich die Nomenklatur der ITP in den letzten Jahren nach Zulassung der TPO-RAs geändert hat, wurden in den großen Zulassungsstudien auch Patienten mit weit kürzerer Krankheitsdauer eingeschlossen und mit TPO-RAs behandelt. Daher sehen die Leitlinien keinen Grund, Patienten, die nicht auf die Erstlinientherapie ansprechen und therapiebedürftig sind, nicht mit TPO-RAs zu behandeln, und empfehlen diese Therapie auch schon bei Patienten mit einem noch nicht chronischen Verlauf als Zweitlinientherapie. Bezüglich der Wahl des TPO-RA gibt es keine Präferenz. Diese richtet sich vorwiegend nach der Patientenpräferenz und individuellen Faktoren.

Trotz der Möglichkeit einer dauerhaften Remission der ITP in ca. 60 % der Fälle nehmen Splenektomieraten besonders europaweit ab.6, 7 Auch die neuen Leitlinien empfehlen eine strenge Indikationsstellung der Splenektomie bei ITP, die vor allem in der chronischen Phase der ITP therapierefraktärer Patienten mit einer deutlichen Blutungsneigung vorbehalten sein sollte. Bei therapierefraktären Patienten ohne deutliche Blutungsneigung oder Patienten mit einer Krankheitsdauer von <12 Monaten ist die Splenektomie entsprechend den aktuellen Leitlinien nicht empfohlen. Außerdem wird explizit betont, dass ein Patient nicht aus ökonomischen Überlegungen zu einer Splenektomie gedrängt werden sollte.

Drittlinientherapien umfassen neben dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab vor allem Immunsuppressiva, die allerdings erst nach Nichtansprechen auf Kortikosteroide, TPO-RAs und Rituximab gegeben werden sollten. Nach Behandlung mit Rituximab kommt es zu Ansprechraten von an die 60 %, langfristiges Ansprechen ist allerdings selten mit Raten zwischen 10 und 40 %.
Die übrigen Drittlinientherapeutika fallen in die Kategorie der historischen Therapien, da ihre Zulassungen vorwiegend aus den 1970er- und 1980er-Jahren stammen und die Zulassungsverfahren heutigen Standards vermutlich nicht mehr entsprechen. Diese Therapeutika umfassen Azathioprin, Cyclosporin, Cyclophosphamid, Danazol, Dapson, MMF, Vinca-Alkaloide und das Hydroxychloroquin, das aber vor allem der ITP im Rahmen rheumatologischer Erkrankungen vorbehalten ist.

Fazit

Die Leitlinien der deutschen, österreichischen und schweizerischen hämatologischen Gesellschaften geben einen klaren Überblick über die aktuelle Datenlage und Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der primären ITP des Erwachsenen. Auch auf besondere Patientengruppen wie ältere Patienten mit ITP oder die Schwangerschafts- assoziierte ITP und ihre Besonderheiten wird in den aktuellen Leitlinien eingegangen. Mit Spannung wird die Veröffentlichung der aktualisierten Leitlinien der amerikanischen Gesellschaft noch in diesem Jahr erwartet.

Literatur: