Fachthema

Häufigkeit, Relevanz und Therapieoptionen

Hyperkaliämie bei Herzinsuffizienz

Leading Opinions, 20.12.2018

Autor:
Dr. med. Jakob Dörler
Universitätsklinik für Innere Medizin III,
Kardiologie und Angiologie
Medizinische Universität Innsbruck
E-Mail: Jakob.Doerler@tirol-kliniken.at

Kardiologie & Gefäßmedizin | Allgemeinmedizin

Hyperkaliämie ist eine häufige Komplikation bei Patienten mit Herzinsuffizienz und wird in Abhängigkeit von Komorbiditäten wie Diabetes mellitus und Niereninsuffizienz häufig beobachtet. Wenngleich lange asymptomatisch, so ist eine Hyperkaliämie ernst zu nehmen und mit erhöhter Mortalität assoziiert. Neben etablierten Therapiestrategien steht uns Patiromer bereits jetzt und mit ZS-9 wohl in absehbarer Zeit ein weiterer neuer Kaliumbinder mit guter Verträglichkeit zur Verfügung.

Niereninsuffizienz und Herzinsuffizienz

Die chronische Niereninsuffizienz ist eine bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig auftretende Komorbidität. Mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung nimmt bei Patienten mit Herzinsuffizienz auch die Prävalenz der Hyperkaliämie deutlich zu. Darüber hinaus begünstigen die als Eckpfeiler der neurohumoralen Therapie geltenden ACE-Hemmer, Angiotensin- Rezeptor-Blocker und auch Mineralokortikoidantagonisten das Auftreten von Hyperkaliämie. Diese stellt daher nicht nur aufgrund des Arrhythmierisikos bei schwerer Ausprägung einen medizinischen Notfall dar, sondern ist auch bereits bei mässig erhöhten Werten häufig therapielimitierend und mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet.

Kaliumhomöostase und physiologische Kaliumwerte

Die Grenzwerte für Hypo- und Hyperkaliämie werden in der Literatur teils unterschiedlich angegeben. Von einer Hypokaliämie kann ab einem Wert <3,5mmol/l und von einer Hyperkaliämie ab einem Kalium >5,0mmol/l ausgegangen werden. Kalium ist zu 98% intrazellulär gespeichert und aufgrund der essenziellen Bedeutung für das Membranpotenzial bei Störungen in der Homöostase mit erhöhtem Arrhythmierisiko verbunden. Täglich werden ca. 80–120mmol Kalium mit der Nahrung zugeführt. Verbliebe das zugeführte Kalium vorwiegend extrazellulär, würde bereits ein Drittel der zugeführten Kaliummenge zu einer Hyperkaliämie führen. Für die Homöostase ist daher die Umverteilung zwischen extraund intrazellulärem Kompartiment wesentlich. Katecholamine sowie Insulin und Aldosteron fördern die Aufnahme in den Intrazellularraum. Aldosteron kommt in der Regelung des Kaliums besondere Bedeutung zu, da es auch die überwiegend renale Ausscheidung (90% renal, 10% gastrointestinal) von Kalium steuert. Die in der neurohumoralen Therapie so wichtige Inhibition des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAASi) beeinflusst daher wesentlich den Kaliumhaushalt und kann gerade bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu Hyperkaliämie führen.

Häufigkeit der Hyperkaliämie

Die Häufigkeit der Hyperkaliämie kann in der Gesamtbevölkerung mit 2–3% angegeben werden. Allerdings ist diese bei hospitalisierten Patienten mit bis zu 10% höher und nimmt bei Patienten mit begleitender chronischer Niereninsuffizienz nochmals deutlich zu. Gerade Patienten mit Herzinsuffizienz zeichnen sich durch ein erhöhtes Auftreten einer begleitenden Niereninsuffizienz und/oder eines Diabetes mellitus aus. Beide sind ihrerseits mit gehäuftem Auftreten einer Hyperkaliämie vergesellschaftet. So liegt die Prävalenz einer Hyperkaliämie bei Patienten ab einem Stadium IIIB der Niereninsuffizienz mit begleitender Herzinsuffizienz bei rund 20% und nimmt mit zunehmender Niereninsuffizienz weiter zu (ca. 30% ab Stadium IV). Ähnliches kann auch bei Diabetikern mit Niereninsuffizienz beobachtet werden.
Neben den Komorbiditäten stellt auch die für die Therapie der Herzinsuffizienz unerlässliche RAASi einen wesentlichen Trigger für das Auftreten einer Hyperkaliämie dar. Juurlink et al. konnten in einer Analyse an über 1,3 Millionen Patienten nach Veröffentlichung der RALES-Studie (Spironolacton vs. Placebo bei Herzinsuffizienz) einen signifikanten Anstieg der durch Hyperkaliämie bedingten Hospitalisierungen und auch der Mortalität bei Hyperkaliämie zeigen. Die Krankenhausaufnahmen nahmen um den Faktor 5 zu und die Krankenhaussterblichkeit bei Hyperkaliämie stieg von 0,5/1000 Patienten auf rund 1,5/1000 Patienten an. Dem steht die Tatsache gegenüber, dass eine intensivere RAASi mit einem verbesserten Überleben vergesellschaftet ist. Der Kontrolle des Serumkaliums kommt daher besondere Bedeutung zu. Darüber hinaus ist gerade bei kardialen Patienten nicht nur die Hyperkaliämie, sondern auch die Hypokaliämie mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden, wie 2012 an einer Kohorte von rund 40 000 hospitalisierten Patienten mit Myokardinfarkt gezeigt werden konnte (Abb. 1).

Therapie der Hyperkaliämie

Die Therapie der Hyperkaliämie richtet sich nach deren Schweregrad und begleitender Symptomatik. Die Notfalltherapie der Hyperkaliämie zielt mit Ausnahme der Dialyse und der im Akutfall nur bedingt wirksamen Diuretika auf eine Umverteilung des extrazellulären Kaliums in den Intrazellularraum ab. Bewährt hat sich in der Notfalltherapie die Verwendung von Insulin/Glukose sowie bei begleitender Azidose auch Natriumbikarbonat. In besonders schweren Fällen kann auch die nahezu unmittelbar wirkende i.v. Applikation von Kalziumglukonat oder eine Hämodialyse erforderlich sein.
Die Therapie der chronischen Hyperkaliämie basiert hingegen vorwiegend auf einer Reduktion der Kaliumzufuhr, dem Absetzen potenziell Hyperkaliämie-induzierender Medikamente sowie der Förderung der Kaliumausfuhr. In der Praxis stellen daher neben diätetischen Massnahmen Diuretika und Kationenaustauscher – hier vor allem Natriumpolystyrolsulfonat (NaPS; z.B. Resonium A®) – die Säulen der Langzeitbehandlung dar. Die jahrelange klinische Erfahrung mit diesen Substanzen steht nur begrenzter Evidenz aus prospektiven Studien mit nur relativ kurzem Follow-up gegenüber. Nach wie vor mangelt es an Studiendaten zur dauerhaften Einnahme. Darüber hinaus sind gastrointestinale Nebenwirkungen, der unangenehm sandige Geschmack, die fehlende Selektivität und damit ein gehäuftes Auftreten von Hypomagnesiämie und Hypokalzämie einschränkend für diese Therapie. Die sehr seltenen und zumeist mit gleichzeitiger Sorbiteinnahme assoziierten Darmnekrosen stellen zudem eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation dar und haben 2009 zu einer Blackbox-Warnung der FDA geführt. Prädisponierend hierfür sind das postoperative Setting, eine gestörte Darmmotilität und die Verwendung als Einlauf.

Patiromer
Wie auch NaPS ist Patiromer (Veltassa®) ein Kationenaustauscher. Im Gegensatz zu NaPs tauscht Patiromer nicht primär Natrium, sondern Kalzium gegen Kalium aus und wirkt vorwiegend im Kolon. Beide sind allerdings nicht selektiv und binden teils auch Magnesium und Patiromer auch Natrium. Da die Kaliumkonzentration im Kolon jedoch vergleichsweise höher ist als jene der anderen Kationen, bindet Patiromer vor allem Kalium. Wenngleich möglich, so sind klinisch relevante Hypomagnesiämien in den bis dato vorliegenden Studien nicht beobachtet worden.
Bislang wurde Patiromer in drei klinischen Studien untersucht. OPAL-HK hat die Wirkung von Patiromer an 237 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unter RAASi und Hyperkaliämie (5,1–6,4mmol/l) untersucht. Im Verum- Arm erreichten 76% der Patienten nach 4-wöchiger Therapie normale Kaliumwerte. Dieser Effekt blieb bei zumindest 60% der Patienten 8 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation noch erhalten. Patienten mit diabetischer Nephropathie gelten ebenso als Risikogruppe für die Entwicklung einer Hyperkaliämie und wurden in der AMETHYST-DN-Studie (eGFR 15 bis <60ml/min/1,73m²; K+>5,0mmol/l; >65% der Patienten RAASi) untersucht. Auch in dieser Studie konnte Patiromer im Beobachtungszeitraum von 52 Wochen Kalium effektiv senken. Patienten mit Herzinsuffizienz und Hyperkaliämie wurden in der Studie Evaluation of Patiromer in Heart Failure Patients (PEARL-HF) untersucht. In PEARL-HF wurde bei 155 Patienten mit gleichlaufender Niereninsuffizienz Spironolacton (25mg/d) begonnen und die Patienten zu 30g/d Patiromer oder Placebo für 4 Wochen randomisiert. Die Patienten unter Patiromer hatten signifikant niedrigere Kaliumwerte und eine Dosissteigerung auf 50mg Spironolacton konnte in 91% vs. 74% durchgeführt werden. Erfreulich ist die geringe Nebenwirkungsrate von Patiromer in den bislang vorliegenden Untersuchungen. Es überwiegen gastrointestinale Nebenwirkungen wie Obstipation (11%), Diarrhö (8%) oder Flatulenzen. Eine asymptomatische Hypomagnesiämie trat bei 8–24% der untersuchten Patienten auf. Neben dem Auftreten von Hypokaliämie bei 3–6% der Patienten in beiden Studien ist die potenzielle Interaktion mit anderen Medikamenten von besonderer Bedeutung. In Interaktionsstudien an gesunden Probanden konnte für eine Reihe von kardiovaskulär relevanten Medikamenten und Antibiotika (z.B. Clopidogrel, Furosemid und Metoprolol, Valsartan, Ciprofloxacin, Warfarin, Levothyroxin) eine teilweise über 50%ige Bindung im Gastrointestinaltrakt und damit eine relevante Reduktion der Bioverfügbarkeit gefunden werden. Patiromer darf daher 3 Stunden vor und nach Medikamenteneinnahme nicht eingenommen werden.

Natriumzirkoniumzyklosilikat (ZS-9)
ZS-9 ist ein nicht lösliches, geruchsund geschmackloses, kristallines Pulver, welches ebenso wie NaPS und Patiromer als Kationenaustauscher (Natrium gegen Kalzium, Magnesium oder Ammonium) wirkt. Es ist selektiver für Kalium und wirkt bereits im oberen GI-Trakt. Im Gegensatz zu Patiromer führt es potenziell zu einer erhöhten Natriumzufuhr. Ein weiterer Unterschied ist der relativ rasche Wirkungseintritt. Die klinischen Daten zur Anwendung von ZS-9 basieren auf rund 1000 Patienten aus 4 placebokontrollierten Studien mit einer Anwendungsdauer von bis zu 29 Tagen. In der ZS-002-Studie konnte an 90 Patienten eine effektive Kaliumsenkung nach 48h dokumentiert werden. Diese wurde in der grösseren ZS-003-Studie an immerhin 753 Patienten mit Hyperkaliämie (60% Herzinsuffizienz, 40% Niereninsuffizienz) bestätigt. Auch während der Erhaltungsphase von bis zu 14 Tagen konnte unter ZS-9 eine effektive Kaliumsenkung bei nur milden Nebenwirkungen auf Placeboniveau erreicht werden. Wie bei Patiromer waren dies überwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen. Auch die HARMONIZE-Studie mit 258 Patienten verzeichnete bei gleicher Effektivität über 1 Monat keine höheren Nebenwirkungsraten und in der Subgruppe von Patienten mit Herzinsuffizienz (n=94) waren rund zwei Drittel der Patienten unter einer RAASi. Allerdings traten in dieser Studie unter der höchsten untersuchten ZS-9-Dosis (15g) gehäuft Ödeme auf.

Praktische Herangehensweise bei Patienten mit Hyperkaliämie

Um kritische Hyperkaliämien zu vermeiden, empfiehlt die europäische Gesellschaft für Kardiologie bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine RAASi ab einer eGFR <25ml/min/1,73m² oder einem Kalium von >5,0mmol/l. Bei Kaliumwerten von 5,0–5,5mmol/l oder einer eGFR von 25–30ml/min/1,73m² soll diese nur unter engmaschigen Laborkontrollen (1–2 Wochen nach Therapiestart sowie regelmässig im Verlauf) begonnen werden. Aufgrund der Mortalitätsreduktion unter RAASi ist ein Anstieg der eGFR von 25– 30% verglichen mit Baseline akzeptabel. Bei Kaliumspiegeln >6mmol/l oder symptomatischer Hyperkaliämie, akutem Nierenversagen oder eGFR <20ml/ min/1,73m² sollte die RAASi abgesetzt und eine entsprechende Therapie je nach Symptomatik und Schwere der Befundkonstellation eingeleitet werden. Bei Kaliumwerten zwischen 5,5 und 6,0mmol/l wird wie eingangs erwähnt zunächst eine Dosisreduktion empfohlen.
Mit Patiromer (Veltassa®) steht uns bislang nur ein neuer Kaliumbinder zur Verfügung. Prinzipiell sollte dieser nach dem Serumkalium titriert werden, wobei mit der niedrigsten Dosis (8,4g) begonnen werden sollte. Aufgrund möglicher Arzneimittelinteraktionen dürfen 3h vor und nach Patiromer-Einnahme keine Medikamente eingenommen werden. Darüber hinaus empfiehlt es sich aufgrund der besseren Verträglichkeit, das Granulat mit dem Essen einzunehmen. Allerdings ist im Gegensatz zu NaPS üblicherweise nur eine geringe Menge an Flüssigkeit zur Einnahme erforderlich. Neben den engmaschigen Kaliumkontrollen (erstmals am Tag 3 nach Therapiestart) sollten die Serumspiegel von Magnesium und auch Kalzium regelmässig kontrolliert werden.
ZS-9 soll bis zum Erreichen der Normokaliämie mit einer Dosis von maximal 3x10g täglich eingenommen werden. Aufgrund des schnelleren Wirkungseintrittes von ZS-9 ist eine Kaliumkontrolle bereits nach 1–2 Tagen erforderlich. Zur Erhaltung der Normokaliämie werden dann initial 5g täglich empfohlen. Eine Dosis von 10g pro Tag sollte nicht überschritten, und die niedrigste effektive Dosis angestrebt werden. Regelmässige Elektrolytkontrollen sind daher auch bei ZS-9 erforderlich.

Fazit

Durch den Einsatz neuer Kaliumbinder könnte bei Patienten mit Herzinsuffizienz eine höhere Rate an RAASi erreicht werden. Auch wenn angenommen werden darf, dass die Anwendung bei Risikopatienten den Langzeitverlauf positiv beeinflusst, so sind entsprechende Daten aus randomisierten Studien diesbezüglich noch ausstehend.
 

Literatur: