Thema

Meet the Myeloma Experts

State of the Art der Erstlinien- und Rezidivtherapie und Ausblick auf neue Optionen

Leading Opinions, 27.12.2018

Bericht:
Dr. Therese Schwender
Quelle:
3rd Meet the Myeloma Experts, 8. November 2018, Zürich

Onkologie | Hämatologie

Bei seiner dritten Durchführung setzte das Symposium «Meet the Myeloma Experts» erneut auf die bewährte Mischung aus Fallbeispielen und thematisch dazu passenden Vorträgen, die in diesem Jahr von zwei bekannten Myelomexperten aus den USA gehalten wurden. Dabei ging es einerseits um die Erstlinienbehandlung, andererseits um die optimale Rezidivtherapie. Zudem gaben die beiden Experten einen kurzen Ausblick auf zukünftige Therapieoptionen, die gerade in Studien mit refraktären Patienten untersucht werden.

Dr. med. Thilo Zander, Luzern, eröffnete das wissenschaftliche Programm der Veranstaltung mit der Fallvignette eines neu diagnostizierten 68-jährigen Myelompatienten. Die Teilnehmenden konnten dabei mittels elektronischer Votings ihre Vorschläge für die Therapie in die Diskussion einbringen. Prof. Dr. med. Joseph Mikhael, Phoenix/USA, ging in seinem anschliessenden Referat eingehend auf das Thema der neu diagnostizierten transplantablen Myelompatienten ein. Dazu erklärte er einleitend: «Innerhalb der letzten zehn Jahre konnten wir das durchschnittliche Überleben von Myelompatienten verdoppeln bis fast verdreifachen. Allerdings besteht nach wie vor eine Differenz zur Allgemeinbevölkerung. Den Punkt einer Heilung konnten wir demnach bisher noch nicht erreichen.»
Diese Verlängerung des Überlebens sei dabei nicht nur auf eine verbesserte Behandlung in der Rezidivsituation, sondern auch auf die durch neue Substanzen und die autologe Stammzelltransplantation (ASZT) verbesserte Erstlinientherapie zurückzuführen. Neben dem Langzeitüberleben zählen für Prof. Mikhael das Erreichen eines tiefen Ansprechens (möglichst ohne nachweisbare minimale Resterkrankung), das Verzögern der Progression und eine gute Lebensqualität zu den vorrangigen Therapiezielen bei Myelompatienten.

Induktion, Transplantation und Erhaltung

Zur Erreichung dieser Ziele kommt bei den neu diagnostizierten, transplantablen Patienten eine Induktionstherapie gefolgt von einer ASZT mit Konsolidierung und einer Erhaltungstherapie zum Einsatz. «Grundsätzlich werden als Induktionstherapie 3 bis 4 Zyklen einer Dreierkombination, bestehend aus einem Proteasominhibitor, einem Immunmodulator und Dexamethason, verabreicht», erklärte Prof. Mikhael weiter. In den USA werde dazu am häufigsten die Kombination Bortezomib/ Lenalidomid/Dexamethason (VRd) verwendet. Er wies darauf hin, dass in der SWOG-S0777-Studie die Dreierkombination VRd im Vergleich zu Rd auch bei neu diagnostizierten Patienten (mit hohem oder Standardrisiko), die nicht unmittelbar für eine Transplantation vorgesehen waren, zu einem besseren Ansprechen und einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) geführt hat.1 «Im Weiteren spielt auch die Stammzelltransplantation beim Myelom nach wie vor eine zentrale Rolle», betonte er. «Bei bestimmten Patienten mit einem niedrigen Risiko kann diese jedoch bis zum ersten Rezidiv hinausgeschoben werden.»
Bezüglich Erhaltungstherapie erklärte Prof. Mikhael: «Basierend auf den bisher verfügbaren Daten sollte den meisten Patienten, unabhängig vom Ansprechen, eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid angeboten werden.» Einzig bei Hochrisikopatienten sei eine Proteasominhibitorbasierte Erhaltungstherapie in Betracht zu ziehen. Abschliessend wies er auf die Studie von Basch et al. hin.2 In dieser Studie hatten Tumorpatienten die Möglichkeit, allfällige Symptome direkt elektronisch zu melden. Der Verlauf ihrer Erkrankung wurde mit dem einer Gruppe an Patienten verglichen, die eine Standardbetreuung erhielten. Dabei zeigte sich, dass die optimierte Kommunikation zu einem längeren Gesamtüberleben führte. «Das ist für mich eine der wichtigsten Arbeiten, die auf dem Gebiet der Tumorerkrankungen je publiziert wurde», so Prof. Mikhael.

Erstlinienbehandlung nicht transplantabler Patienten

Prof. Dr. med. Ulrich Mey, Chur, präsentierte als Einstieg in den nächsten Teil der Veranstaltung das Beispiel eines nicht transplantablen Myelompatienten. Das wissenschaftliche Referat dazu übernahm anschliessend Prof. Dr. med. Paul Richardson, Boston/USA. Zu Beginn erinnerte er daran, dass mehr als ein Drittel der Myelompatienten zum Zeitpunkt der Diagnose über 75 Jahre alt sind. «Ältere Patienten haben nicht notwendigerweise einen weniger aggressiven Krankheitsverlauf. Tatsächlich ist das Gegenteil der Fall, weisen sie doch ein kürzeres Überleben auf», gab er an dieser Stelle zu bedenken.
Die ESMO Guidelines nennen als erste Therapieoption bei nicht transplantablen Patienten Bortezomib/Melphalan/Prednison (VMP), Rd oder VRd.3 Als zweite Wahl werden Bortezomib/Cyclophosphamid/ Dexamethason (VCD) sowie Melphalan/ Prednison/Thalidomid (MPT) angegeben. «Die erste Dreierkombination, die bei älteren Patienten eine echte Verbesserung brachte, war dabei MPT», erläuterte er. Als nächster Durchbruch erwies sich die Kombination VMP, die sich in der VISTA-Studie gegenüber MP durchsetzte und schliesslich zu einem um 31% reduzierten Mortalitätsrisiko führte.4 Im Folgenden führten Modifikationen des VMP-Schemas sowie die Verfügbarkeit von Bortezomib in subkutan applizierbarer Form zu einer Verbesserung der Verträglichkeit dieses Regimes, insbesondere in Bezug auf periphere Neuropathien, bei gleichzeitigem Erhalt der Wirksamkeit.5 «Falls Sie Bortezomib subkutan geben, achten Sie gleichzeitig auf eine genügende Flüssigkeitszufuhr. Die Zeit, in der Sie zum Beispiel auf Laborwerte warten, können Sie sinnvoll nutzen, indem Sie den Patienten etwas Kochsalzlösung verabreichen. Das verringert die Fatigue und wirkt sich positiv auf die Neuropathie aus», empfahl Prof. Richardson.
Wie er weiter ausführte, stellte schliesslich auch die Integration immunmodulatorischer Substanzen, allen voran Lenalidomid, einen zentralen Fortschritt in der Behandlung älterer Myelompatienten dar. Er erinnerte hier an die ECOGE4A03- Studie.6 Sie zeigte, dass Lenalidomid kombiniert mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) zu einer besseren Wirksamkeit und Verträglichkeit führte als die Kombination aus Lenalidomid und der Standard-Dexamethason-Dosierung. Die FIRST-Studie ergab, dass Rd bei nicht transplantablen Patienten bis zum Progress verabreicht werden sollte.7 Abschliessend wies er auf die sehr guten Resultate hinsichtlich Wirksamkeit und insbesondere auch Verträglichkeit hin, die mit einem modifizierten RVD-Schema (RVD lite) bei nicht transplantablen Patienten erreicht werden konnten.8

Neue Hoffnung für mehrfach refraktäre Patienten

Im zweiten Teil der Veranstaltung ging es einerseits um die optimale Therapie in der Rezidivsituation. Das entsprechende Fallbeispiel wurde von Dr. med. Christian Taverna, Münsterlingen, vorgestellt und durch einen Vortrag von Prof. Richardson ergänzt. Andererseits präsentierten die beiden Referenten Daten zu einer eigenen, kleinen Auswahl an noch nicht zugelassenen Substanzen bzw. Substanzen in klinischer Erprobung. Prof. Mikhael erwähnte in diesem Zusammenhang den Anti-CD38-Antikörper Isatuximab. Dieser hat sich in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (Pom/Dex) in einer Phase-Ib-Studie bei rezidivierten/refraktären Patienten (RRMM) als wirksam erwiesen und wird nun in der Phase-III-Studie ICARIA im Vergleich zu Pom/Dex untersucht.9, 10 Selinexor, der erste orale, selektive Hemmer des nukleären Exports («Selective Inhibitor of Nuclear Export», SINE), hat in der STORM-Studie in Kombination mit Dexamethason bei fünffach refraktären Patienten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 26,2% und eine Ansprechdauer von 4,4 Monaten erreicht.11 Zwei Patienten wiesen ein stringentes komplettes Ansprechen auf und waren beide MRD(minimale Residualerkrankung)- negativ.
Prof. Richardson stellte anschliessend Melflufen (Melphalan-Flufenamid) vor. Bei Melflufen handelt es sich um ein Peptidase- potenziertes Alkylans.12 Die Substanz ist lipophil und penetriert die Zellmembran daher leicht. Im Zellinnern wird Melflufen durch die in Myelomzellen stark überexprimierten Aminopeptidasen enzymatisch gespalten. Dies führt zu einer Akkumulation hydrophiler alkylierender Metaboliten im Zellinnern und zu einer selektiven zytotoxischen Wirkung. In einer Phase-II-Studie mit RRMM-Patienten, die mindestens zwei Vortherapien (einschliesslich Bortezomib und Lenalidomid) erhalten hatten, führten 40mg Melflufen i.v. am Tag 1 eines 28-tägigen Zyklus kombiniert mit wöchentlich 40mg Dexamethason zu einem raschen und dauerhaften Ansprechen.13 Die Gesamtansprechrate betrug 41% und die CBR («clinical benefit rate») 65%, mit einem medianen PFS von 5,7 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 20,7 Monaten. «Dies ist viel mehr, als wir bei dieser Patientenpopulation erwartet hätten», meinte Prof. Richardson. Hämatologische Toxizitäten traten häufig auf, nicht hämatologische dagegen waren selten zu verzeichnen. Die Substanz wird nun in weiteren Studien bei RRMM-Patienten untersucht, so z.B. in der Phase-III-Studie OCEAN (Melflufen/ Dex vs. Pom/Dex) sowie in der ANCHOR-Studie (Melflufen/Dexamethason/Bortezomib vs. Melflufen/Dexamethason/Daratumumab). «Von den ersten 10 Patienten, die in der ANCHOR-Studie mit diesen Kombinationen behandelt wurden, haben alle angesprochen. Ich denke, wir haben es hier mit einem sehr spannenden neuen Ansatz zu tun», schloss Prof. Richardson.

Literatur: