Fachthema

Checkpoint-Inhibition beim inoperabel metastasierten Melanom

Anhaltende Response nach Therapiestopp ist möglich

Jatros, 22.11.2018

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller
Universitätsklinik für Dermatologie
Medizinische Universität Wien
E-Mail: christoph.hoeller@meduniwien.ac.at

Onkologie | Dermatologie

Die Immuntherapie hat sich beim metastasierten Melanom (MM) auch als Dualtherapie schon etabliert. Erste Daten zeigen, dass ein Anhalten der Response bei regulärem Therapiestopp, aber auch bei vorzeitigem Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen (AE) möglich ist. In Subgruppenanalysen wurde nachgewiesen, dass auch bei negativen prognostischen Parametern Erfolge mit der Immuntherapie erzielt werden können.

Anmerkung: Der vorliegende Artikel wurde zu einem Vortrag in einer Pro- und Kontra-Session auf der DGHO verfasst und bezieht sich daher bewusst einseitig auf die Vorteile der Immuntherapie.


Durch die Blockade von Immuncheckpoints kann eine effektive Antitumorantwort aktiviert werden.1 Bei MM ist einerseits ein PD-1-Antikörper (AK) als Monotherapie der Standard in der Erstlinie, andererseits kommen auch duale Checkpoint-Inhibitoren (CPI) erfolgreich zum Einsatz.
Die Studie CheckMate 006 war vermutlich die letzte klinische Studie, in der beim MM ein CPI mit einer Chemotherapie als Erstlinientherapie verglichen wurde. Dabei wurde die Überlegenheit des PD-1-Inhibitors Nivolumab (Nivo) in Form eines signifikanten Überlebensbenefits vs. Dacarbazin (p<0,001) bestätigt.2
In der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 wurde der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (Pembro) in zwei verschiedenen Dosierungen (alle 2 Wochen [q2w] und q3w) vs. den CTLA-4-AK Ipilimumab (IPI), einen CPI der ersten Generation, verglichen. Unter beiden Pembro-Dosierungen wurde gegenüber IPI ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS) verzeichnet, nach zwei Jahren lag die Überlebensrate in beiden Pembro-Gruppen bei 55% und unter IPI bei 43%.3
CheckMate 067 war die erste Studie zur kombinierten Immuntherapie mit IPI+Nivo vs. die beiden Einzelsubstanzen als Monotherapie. Dabei wurde im Kombinationsarm in der dualen Phase Nivo in den ersten 12 Wochen in einer Dosis von 1mg/kg gemeinsam mit Ipilimumab 3mg/ kg q3w und danach in einer Dosis von 3mg q2w verabreicht. Aus den Gesamtresponseraten (ORR) geht die Überlegenheit der dualen Immuntherapie vs. Nivo- bzw. IPI als Monotherapie (58,9 vs. 44,6 vs. 19,0%) hervor. Diese Ergebnisse spiegeln sich auch in den OS-Raten wider, wobei in der Nivo+IPI- und der Nivo-Monotherapiegruppe nach 36 Monaten noch >50% der Patienten am Leben waren, unter IPI lag dieser Prozentsatz bei 34%.4
Wie sieht es diesbezüglich unter der kombinierten BRAF-/MEK-Inhibition aus? Die 3-Jahres-OS-Rate in der Studie COMBI-d zu Dabrafenib + Trametinib lag bei 44% und damit schon deutlich unter der 50%-Marke.5
Grundsätzlich ist unter BRAF-Inhibition aber initial ein größerer Effekt festzustellen und im ersten Jahr bleiben deutlich mehr Patienten am Leben als unter CPI. Nach 14–16 Monaten kreuzen sich jedoch die Kurven und die Immuntherapie gewinnt an Überlegenheit hinsichtlich des Langzeitüberlebens (Abb. 1).6

Dauerhafte Immuntherapie erforderlich?

Insbesondere bei Patienten, die ein langes OS unter Immuntherapie aufweisen, stellt sich die Frage, ob eine Immuntherapie als Dauertherapie erforderlich ist. Für die Lebensqualität der Patienten wäre es von großer Bedeutung, wenn sie nach einer protokollgemäßen Therapiedauer von zwei Jahren nur mehr zu den Kontrolluntersuchungen kommen müssten. Dafür gibt es Hinweise aus der Studie KEYNOTE-006, die darauf hindeuten, dass das Ansprechen auch nach einem Ende der Therapie anhaltend sein kann: Von den 104 Patienten, die die Therapie mit Pembrolizumab protokollgemäß nach zwei Jahren mit einem Ansprechen oder einer „stable disease“ beendet hatten, wurde nach einem medianen Follow-up von neun Monaten nur bei neun eine Progression (PD) festgestellt.7 Das heißt, die Immuntherapie aktiviert das Immunsystem in der Weise, dass es weiter gegen den Tumor arbeitet.
Auch die Langzeitergebnisse der Studie KEYNOTE-001 lassen darauf schließen, dass mit der Immuntherapie langfristige Responseraten erzielbar sind. Bei 61 Patienten dieser Studie wurde die Therapie mit Pembrolizumab aufgrund des Vorliegens einer kompletten Remission abgebrochen. In einer Interimsanalyse (die mediane Responsedauer war zu diesem Zeitpunkt noch nicht erreicht) wurde nur bei zwei dieser Patienten eine PD festgestellt.8

Anhaltende Response auch bei Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen möglich

Aus der kombinierten Analyse der Studien CheckMate 067 und 069 geht hervor, dass sehr viele Patienten (44%) die Therapie mit Nivo+IPI aufgrund von AE abgebrochen haben. Davon fielen die meisten Abbrüche in die ersten 12 Wochen, d.h. in die Phase, in der die Patienten mit der Kombination behandelt wurden. Bei 68,8% der Patienten, die die Therapie aufgrund von AE abgebrochen hatten, wurde trotzdem ein Ansprechen verzeichnet.9
In einer weiteren gepoolten Analyse der Studien CheckMate 067 und 069 wurden das progressionsfreie Überleben (PFS) und das OS der Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von AE vs. jene, die die Therapie fortgesetzt hatten, untersucht. Dabei scheint es, als würden Therapieabbrecher in geringfügigem Ausmaß sogar besser abschneiden als die Vergleichsgruppe. Das 18-Monats-PFS lag bei 49,3 vs. 45,9%, das 18-Monats-OS bei 66,67 vs. 61,52%.10 Man darf dabei allerdings nicht vergessen, dass es sich bei den Therapieabbrechern meist um Patienten mit einer geringeren Tumorlast und einem besseren Performance-Status handelte. Darüber hinaus waren nach drei Jahren 69,2% der Patienten in der Nivo-/IPI-Gruppe, die an CheckMate 067 oder 069 teilgenommen hatten, noch am Leben, ohne dass sie eine Folgetherapie erhalten hatten, was den tatsächlichen Wert der kombinierten Immuntherapie unterstreicht.9

Grundsätzlich lässt sich aus diesen Ergebnissen daher ableiten, dass ein Anhalten der Response auch bei frühzeitigem Therapiestopp aufgrund von stärkeren immunmediierten Nebenwirkungen möglich ist. Die immunvermittelten AE sind managebar, man muss nur mit den dazu entwickelten Algorithmen vertraut sein.

Immuntherapie: Auch BRAF-mutierte Patienten profitieren

BRAF-Mutationen (BRAF-mt) umfassen ca. 40% der bei Melanomen detektierten genetischen Aberrationen.11 Die zielgerichteten Therapien kommen vor allem bei Nachweis dieser Mutation zum Einsatz. Dass Patienten mit BRAF-Mutation auch von einer Immuntherapie profitieren können, wurde in einer Subanalyse der Studie KEYNOTE-006 nachgewiesen. Dabei wurde gezeigt, dass sowohl BRAF-mt- als auch BRAF-Wildtyp(Wt)-Patienten von einer Immuntherapie mit Pembro profitieren.3 Aus einer Subanalyse zur Kombinationstherapie mit Nivo+IPI geht hervor, dass BRAF-mt-Patienten sogar in etwas höherem Ausmaß von der Immuntherapie profitiert haben als BRAF-Wt-Patienten.12

Herausfordernde Subgruppen: hohe Tumorlast, zerebrale Metastasen

Patienten mit erhöhten LDH( Laktatdehydrogenase)- Werten als Surrogatmarker für eine hohe Tumorlast haben in der Regel eine schlechtere Prognose als jene, bei denen die LDH-Spiegel ≤ULN („upper limit of the normal“) liegen.13 Larkin et al. führten eine Analyse durch, in der nachgewiesen wurde, dass Patienten mit LDHWerten >ULN zwar auch von einer Immuntherapie mit Nivo+IPI profitieren, wenn auch die PFS-Wahrscheinlichkeit deutlich niedriger war als bei Patienten mit LDH-Spiegeln ≤ULN. Sie betrug nach 18 Monaten 35 vs. 54%.14 Selbst bei Patienten mit einem LDH, welches mehr als 2-fach über der Norm lag, zeigte sich ein PFS von 20% nach 12 und 17% nach 18 Monaten. Dies wird derzeit bei dieser prognostisch sehr schlechten Gruppe mit keiner anderen Therapie erreicht.
Patienten mit Hirnmetastasen sind historisch eine sehr herausfordernde Subgruppe und hatten zu Zeiten der Chemound Strahlentherapie ein medianes OS von drei Monaten. In die Studie CheckMate 204 zur Dualtherapie mit Nivo+IPI konnten Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen eingeschlossen werden, wenn sie noch keine Strahlentherapie und 10 Tage vor Studieneinschluss keine Steroide erhalten hatten. Dabei wurde eine intrakranielle Ansprechrate von 52% erzielt und 26% erreichten sogar eine intrakranielle CR. Wenngleich es sich um eine sehr selektive Population handelte – die meisten Patienten hatten nur 1–2 Hirnmetastasen –, zeigte dieses Kollektiv sowohl intra- als auch extrakraniell ein langes Ansprechen. Nach einem Jahr waren 81% noch am Leben – eine OS-Rate, die bislang in diesem Patientenkollektiv noch nicht erzielt worden ist.15
Insbesondere die kombinierte Immuntherapie stellt sich daher als Therapieoption auch für sonst nur sehr schwer zu behandelnde Patienten dar. Es sollte jedoch insbesondere bei weit fortgeschrittenen Patienten immer die – nach wie vor eingeschränkte – Möglichkeit eines Therapierfolges gegen die Einschränkung der Lebensqualität durch häufige immunvermittelte Nebenwirkungen genau abgewogen werden.

Literatur: