Fachthema

ASCO-Highlights 2018: Kopf-Hals-Tumoren

Leading Opinions, 20.09.2018

Autor:
PD Dr. med. et Dr. phil. nat. Sacha Rothschild
Leitender Arzt
Universitätsspital Basel
Medizinische Onkologie
E-Mail: sacha.rothschild@usb.ch

Onkologie | HNO

Nachdem sich die Therapie der Kopf-Hals-Tumoren in den letzten Jahrzehnten kaum verändert hat und es gerade in der rezidivierten/metastasierten Situation auch nur wenige randomisierte Studien zur Untersuchung neuer Substanzen gab, konnte sich mit den Immuncheckpoint-Inhibitoren in den letzten zwei Jahren eine neue Therapie etablieren. Diese Substanzen werden nun auch in der lokal fortgeschrittenen Situation als Teil eines multimodalen, kurativen Therapieansatzes untersucht. Am diesjährigen ASCO wurden hierzu erste interessante Resultate gezeigt.

Neben der Verbesserung der therapeutischen Optionen sind die Symptomkontrolle und das Management von therapieassoziierten Nebenwirkungen von grosser Bedeutung. Es wurden zwei randomisierte Studien mit Substanzen zur Prophylaxe der therapieassoziierten Mukositis vorgestellt, die auf diesem Gebiet möglicherweise einen Fortschritt bringen.

Lokal fortgeschrittene Kopf-Hals-Tumoren

Bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren stellt die kombinierte Radio-Chemo- Therapie (RCT) einen Therapiestandard dar. Die Bestrahlung wird in der Regel mit Cisplatin kombiniert, wodurch eine signifikante Verbesserung der Prognose im Vergleich zu einer alleinigen Radiotherapie (RT) erreicht werden kann.1 Es wurden verschiedene Strategien zur Verbesserung der Prognose untersucht, so unter anderem die Wahl von alternativen Fraktionierungen der RT, ein zusätzlicher Einsatz einer neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie oder der Einsatz zusätzlicher Medikamente in Kombination mit der Platinbasierten Chemotherapie. Keine dieser Therapiestrategien konnte die Prognose von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren relevant verbessern. Eine überwiegende Mehrheit der Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs zeigt eine Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Eine Therapie mit dem monoklonalen EGFRAntikörper Cetuximab in Kombination mit einer lokalen Bestrahlung führt im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens («overall survival», OS),2 wie dies auch für die Chemotherapie gezeigt wurde. Eine Kombination von akzelerierter RT, Cisplatin und Cetuximab hingegen konnte die Prognose im Vergleich zur alleinigen RCT in der RTOG-0522-Studie nicht weiter verbessern.3 In der GORTEC-2007-01-Studie zeigte sich für die Kombination von konventioneller Bestrahlung, Cetuximab und einer Chemotherapie mit Carboplatin/5- Fluorouracil im Vergleich zur alleinigen RT mit Cetuximab ein Vorteil im progressionsfreien Überleben («progression-free survival », PFS), aber nicht im OS.4 Die Behandlung von älteren Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumor ist wenig evidenzbasiert, da in vielen Studien ältere Patienten nicht oder nur in kleiner Zahl untersucht sind.
Nimotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen EGFR. Im Unterschied zu anderen EGFR-Antikörpern erfordert er eine bivalente Bindung an den Rezeptor für eine stabile Anhaftung, dadurch kommt es in Geweben mit hoher EGFR-Expression zu einer deutlich stabileren Bindung als in Geweben mit niedriger EGFR-Expression. Da Kopf-Hals-Tumoren eine sehr hohe Dichte an EGFR-Rezeptoren aufweisen, ist von einer hohen Aktivität im Tumor und einer verminderten Nebenwirkungsrate insbesondere an der Haut auszugehen, wo die EGFR-Expression deutlich geringer ist.5 In einer am ASCO präsentierten randomisierten Phase-III-Studie wurden 536 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor zwischen einer alleinigen kombinierten RCT (RT mit 70 Gy in 35 Fraktionen und Cisplatin 30mg/m2 wöchentlich) oder der gleichen RCT in Kombination mit Nimotuzumab 200mg wöchentlich randomisiert.6 Der primäre Endpunkt, das PFS, konnte im Median von 21,0 auf 60,3 Monate hochsignifikant verlängert werden (Hazard-Ratio, HR: 0,74; p=0,023) (Abb. 1). Das Gesamtüberleben war mit einer HR von 0,85 (95% Konfidenzintervall, CI: 0,65–1,10; p=0,22) nicht unterschiedlich. Die Kombination zeigte eine erhöhte Rate an Grad-3/4-Mukositis (66,7% vs. 55,8%; p=0,01). Im Vergleich zu den vorher diskutierten Studien mit einer Kombination aus RT, Chemotherapie und EGFR-Antikörper war die Rate an HPVnegativen Patienten (94%) und Patienten mit Hypopharynxkarzinom (23,1%) sowie von Patienten mit grossem Primärtumor (T3–4; 84,7%) höher. Zudem muss kritisch diskutiert werden, dass die wöchentliche Gabe von Cisplatin 30mg/m2 nicht einem akzeptierten Therapiestandard entspricht; dennoch erreichten fast 80% der Patienten eine kumulative Cisplatin-Dosierung von ≥200mg/m2.
In einer Analyse aus der SEER(«Surveillance, Epidemiology, and End Results»)-Datenbank wurde der Effekt der Systemtherapie im Rahmen der definitiven RCT bei älteren Patienten (≥65 Jahre) untersucht.7 Es wurden insgesamt 2135 Patienten im Rahmen der Studie untersucht. 918 Patienten erhielten eine kombinierte RCT, wobei 82% der Patienten eine Platin-basierte und 52% eine Cisplatinbasierte Therapie erhielten. 579 Patienten erhielten zusätzlich zur RT eine Therapie mit Cetuximab und 638 Patienten eine alleinige RT. Das mediane Überleben war in der RCT-Gruppe signifikant länger als in den beiden anderen Therapiegruppen (4,5 vs. 2,5 vs. 2,2 Monate). Das Sterberisiko in der RT-Cetuximab-Gruppe war mit einer HR von 1,41 (95% CI: 1,24–1,6; p<0,0001) signifikant höher als unter einer konventionellen RCT. Dieses Resultat liess sich unabhängig vom Ort des Primärtumors (Hypopharynx, Oropharynx) bestätigen. Bezüglich Toxizität zeigten sich mit Ausnahme einer erhöhten Rate an Ototoxizität in den ersten 3 Monaten nach Therapiebeginn keine Unterschiede. Bei der Interpretation dieser Resultate ist es wichtig zu bedenken, dass es sich um eine retrospektive Analyse handelt und die Zuteilung der Patienten zu einem Therapiearm eine Selektion durch den behandelnden Onkologen widerspiegelt, was sich in unterschiedlichen Patientencharakteristika in den verschiedenen Therapiegruppen zeigt. Andererseits reflektiert die Studienpopulation die Patienten, denen wir im klinischen Alltag begegnen.
Nachdem die Immuncheckpoint-Inhibitoren bereits fester Bestandteil der Therapie beim rezidivierten/metastasierten Kopf-Hals-Tumor geworden sind,8 werden diese Substanzen nun zunehmend bei früheren Stadien zur Verbesserung der Heilungsraten eingesetzt. Die GORTEC- 2015-01(PembroRad)-Studie schloss 133 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf- Hals-Tumoren, die nicht resektabel und zu wenig fit für eine Cisplatin-basierte RCT waren, ein und randomisierte sie zwischen einer RT mit Cetuximab und einer RT mit Pembrolizumab.9 Der primäre Endpunkt der lokoregionären Tumorkontrolle nach 15 Monaten ist noch nicht erreicht. Beim ASCO wurden die Toxizitätsdaten gezeigt. Es zeigt sich eine signifikant bessere Verträglichkeit der Kombination aus RT und Pembrolizumab mit einer geringeren Rate an kutanen Nebenwirkungen sowie Mukositis. In der RTOG-3504-Studie wurden 29 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf- Hals-Tumor mit einer RT in Kombination mit entweder Cisplatin oder Cetuximab und Nivolumab behandelt.10 Bei dieser Studie ging es primär um die Sicherheit und Verträglichkeit. Von 10 Patienten, die mit der Kombination RT, Cetuximab und Nivolumab behandelt wurden, schlossen 8 die kombinierte Therapie ab. Ein Patient brach die Therapie wegen einer höhergradigen Mukositis ab, ein Patient verweigerte die weitere Therapie. Es trat eine dosislimitierende Nebenwirkung (Grad-3-Mukositis) auf. Ein Patient hatte zudem eine immunvermittelte Pankreatitis vom Grad 3. Ansonsten kam es zu keinen höhergradigen immunvermittelten Nebenwirkungen. Die Kombinationstherapie RT + Cetuximab + Nivolumab wurde als sicher beurteilt und wird in weiteren Studien untersucht. In der Schweiz läuft momentan die JAVELINHead- and-Neck-100-Studie, in welcher Patienten mit lokal fortgeschrittenen Kopf- Hals-Tumoren zwischen einer konventionellen RCT mit Cisplatin und der gleichen Therapie in Kombination mit dem Anti- PD-L1-Antikörper Avelumab randomisiert werden.

Rezidivierte/metastasierte Kopf-Hals-Tumoren

Basierend auf der CheckMate-141-Studie hat sich Nivolumab als neuer Therapiestandard nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie etabliert.11 Präklinische Evidenz legt nahe, dass eine Bestrahlung den Effekt einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren verstärken kann. Auch retrospektive Analysen von klinischen Studien weisen in diese Richtung. Beim ASCO wurde nun eine prospektive, randomisierte Studie vorgestellt, in welcher Patienten mit rezidiviertem/metastasiertem Kopf-Hals-Tumor mit Nivolumab behandelt und zwischen einer stereotaktischen Bestrahlung einer metastatischen Läsion oder keiner Bestrahlung randomisiert wurden.12 Die stereotaktische RT wurde mit 3x9 Gy zwischen der ersten und der zweiten Dosis Nivolumab durchgeführt. Es konnte kein Vorteil einer stereotaktischen Bestrahlung gefunden werden; Ansprechrate, PFS und OS waren nicht unterschiedlich.
Pembrolizumab zeigte in der KEYNOTE- 040-Studie einen signifikanten OSVorteil gegenüber einer konventionellen Chemotherapie.13 Am ASCO wurden nun die Lebensqualitätsdaten aus dieser Studie präsentiert.14 Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität, erfasst mit dem EORTC-QLQ-30-Fragebogen.
Eine weitere Studie bei Patienten mit rezidivierten/metastasierten Kopf-Hals- Tumoren untersuchte die Kombination aus Pembrolizumab und dem Angiogenesehemmer Lenvatinib.15 Im Vergleich zu Daten aus früheren Studien zeigten sich im Vergleich zur PD-1-Monotherapie eine höhere Ansprechrate von 41% und ein medianes PFS von 8,2 Monaten. Diesen interessanten Daten zur Wirksamkeit der Kombination steht eine hohe Rate an Nebenwirkungen gegenüber. 77,3% der Patienten erlitten eine Nebenwirkung, die zu einer Dosisreduktion führte, mit einer Rate von G3-Nebenwirkungen von 68,2% und von G4-Nebenwirkungen von 4,5%.

Prophylaxe der Radiotherapieassoziierten Mukositis

Unter der kombinierten RCT mit Cisplatin erleiden rund 70% der Patienten eine schwere Mukositis. Diese ist durch Ulzerationen, den Bedarf an Opioiden zur Schmerztherapie und die eingeschränkte perorale Nahrungsaufnahme gekennzeichnet. Der RCT-induzierten Mukositis liegen verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde. Unter anderem kommt es zur Aktivierung von proinflammatorischen Signalkaskaden wie beispielsweise NFκB oder NLRP3 sowie zur Freisetzung von Superoxid und anderen Radikalen. In zwei beim ASCO präsentierten Studien wurden neue Substanzen zur Prophylaxe der schweren Mukositis während der RCT untersucht.
Melatonin inhibiert proinflammatorische Signalkaskaden und verhindert die mitochondriale Dysfunktion durch antioxidative Effekte. In der MUCOMEL-Studie wurde ein 3%-Melatonin-Gel untersucht.16 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Kopf- Hals-Tumor, die mit einer RCT mit Cisplatin 100mg/m2 alle 3 Wochen oder Cetuximab wöchentlich behandelt wurden, wurden im Rahmen der Studie randomisiert. Melatonin- Gel wurde fünfmal täglich als Mundspülung und zum Schlucken eingenommen und mit der gleichen Menge Placebo verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war die Rate an schwerer oraler Mukositis. Es wurden 84 Patienten 1:1 randomisiert, davon hatten 45% ein Oropharynxkarzinom und rund 30% ein Karzinom der Mundhöhle. 50 Patienten wurden mit einer RCT mit Cisplatin behandelt, die anderen erhielten Cetuximab. Das Melatonin-Gel konnte die Rate an schwerer Mukositis signifikant reduzieren (79% vs. 58%). Dieses signifikante Resultat zeigte sich insbesondere in der Gruppe der Cisplatin-behandelten Patienten, wohingegen die Mukositis bei Patienten unter Cetuximab nicht unterschiedlich war. Auch die Dauer der Mukositis war bei Patienten unter Melatonin-Gel deutlich kürzer. Patienten, die mit Melatonin-Gel behandelt wurden, brauchten signifikant weniger Opioide sowie seltener Ernährung über eine Sonde. Es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf.
GC4419 katalysiert die Reaktion von Superoxid zu Wasserstoffperoxid. In einer am ASCO präsentierten Phase-IIb-Studie wurden 223 Patienten eingeschlossen und auf einen der folgenden drei Arme randomisiert: GC4419 90mg, GC4419 30mg bzw. Placebo.17 Primärer Endpunkt der Studie war die Dauer von oraler Mukositis Grad 3/4. Rund 90% der Patienten erhielten die komplette RT. Der primäre Endpunkt konnte signifikant verkürzt werden. Die mediane Dauer der schweren Mukositis lag bei 19 Tagen unter Placebo und 8 respektive 1,5 Tagen unter GC4419 (HR: 0,08; p=0,024). Auch die sekundären Endpunkte wie die Inzidenz der schweren Mukositis sowie die zeitliche Verzögerung bis zum Auftreten einer Mukositis konnten signifikant verbessert werden. Die Verträglichkeit von GC4419 war gut.
Diese beiden geschilderten Ansätze scheinen interessant und können die Dauer der Mukositis verkürzen sowie ihren Schweregrad signifikant verringern. Es ist wichtig anzumerken, dass in beiden Analysen Daten zum Ansprechen auf die Tumor- gerichtete Therapie fehlen und somit nicht ganz ausgeschlossen werden kann, dass der protektive Effekt dieser neuen Medikamente auch auf die zu eliminierenden Tumorzellen zutrifft.

Konklusion

Bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals- Tumoren ist die kombinierte RCT mit Cisplatin weiterhin der Therapiestandard. Für den neuen EGFR-Antikörper Nimotuzumab wurden interessante Resultate in Kombination mit der RCT gezeigt, diese müssen in weiteren Studien bestätigt werden. Nachdem sich die PD-1-Inhibition in der palliativen Therapie als Zweitlinientherapie etablieren konnte und diese Daten mit der Präsentation von Lebensqualitätsdaten nochmals bestätigt wurden, liegen nun auch erste frühe Analysen für diese Medikamente in der lokal fortgeschrittenen und kurativen Situation vor. Hier laufen zurzeit noch viele interessante Studien, die möglicherweise den Therapiestandard verändern werden.


Interessenkonflikte:
Honorare für Advisory Boards von AstraZeneca, BMS, Boehringer Ingelheim, Eisai, Eli-Lilly, Merck Serono, MSD, Novartis, Pfizer, Roche und Takeda (an die Institution). Forschungsgelder von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, BMS, Eisai und Merck Serono

Literatur: