Fachthema

Neuroonkologie – was gab es Neues am ASCO Annual Meeting 2018?

Jatros, 13.09.2018

Interview-Partner:
Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Matthias Preusser
Univ.-Klinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien
E-Mail: matthias.preusser@meduniwien.ac.at
Interview geführt von:
Mag. Alice Kment

Onkologie | Neurologie

Eine der Fragen, die derzeit in der Neuroonkologie von ungebrochener Relevanz ist, ist, inwieweit die Immuntherapie bei Gliomen und Glioblastomen Erfolg versprechend ist. Über dieses und andere Themen wie etwa neue Vakzinierungsmodelle in der Neuroonkologie spricht Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Matthias Preusser, MUW, im ASCO-Interview.

In der Oral Session am ASCO Annual Meeting zu ZNS-Tumoren wurden Daten aus einigen rezenten immunonkologischen Studien präsentiert, vor allem Phase-II-Daten, unter anderem von Priscilla Kaliopi Brastianos aus Boston eine Phase-II-Studie1 mit Pembrolizumab bei leptomeningealer Karzinomatose. Können Sie diese Daten zusammenfassen?

M. Preusser: Das ist eine interessante Studie, der die Fragestellung zugrunde liegt, ob die Immuntherapie wirksam ist bei Tumoren, die sich in den Leptomeningen absiedeln. Das ZNS als solches gilt als immunprivilegiertes Organ, aber es ist bislang noch unklar, ob und wie die Immuntherapie hier wirken kann, speziell in dem Kompartiment des Liquors. Es handelt sich bei dieser Arbeit um eine zugegebenermaßen kleine, aber trotzdem interessante Studie, bei der 32 Patienten prospektiv eingeschlossen und mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab behandelt worden sind. Es waren hauptsächlich Patienten mit Mammakarzinomen und Lungenkarzinomen und auch ein Patient mit einem Magenkarzinom war dabei. Der prädefinierte Endpunkt, nämlich das Gesamtüberleben nach drei Monaten, wurde mit einer Rate von 44% formal erreicht. Außerdem haben die Kollegen untersucht, ob sich im Liquor Immunzellenaktivierungen nachweisen lassen sowie andere biologische Parameter, und es hat sich gezeigt, dass es offenbar durch die Immuntherapie zu einer Aktivierung des Immunsystems kommt, auch im Liquor-Kompartiment. Es handelt sich um sehr präliminäre Daten, die man sicherlich noch weiter ausbauen muss, aber die Daten sind zumindest ein erster Hinweis, dass die Immuntherapie einen Effekt haben kann und auch gut verträglich ist bei Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose.

Eine andere Phase-II-Studie verglich Pembrolizumab und Bevacizumab vs. Pembrolizumab alleine bei rekurrierenden Glioblastomen.2 Wie bewerten Sie diese Arbeit?

M. Preusser: Das sind Daten, die gut ins Bild passen. Wir kennen schon Phase- III-Daten aus dem Glioblastomrezidiv mit Bevacizumab versus Nivolumab, die keinen Vorteil der Immuntherapie zeigen konnten. Bei der rezent am ASCO von David A. Reardon präsentierten Studie wurden nun Bevacizumab +/– Pembrolizumab verglichen. Man hat auch hier gesehen, dass zwischen diesen beiden Therapiearmen in Bezug auf die Effektivität der gewählten Regime eigentlich kein Unterschied bestand, also leider die Immuntherapie nicht aktiv im rezidivierten Setting beim malignen Glioblastom zu sein scheint.
Da muss man ergänzend hinzufügen, dass wir für die Erstlinie noch über keine Phase-III-Daten zur PD1-Inhibition mit Checkpoint-Inhibitoren verfügen – die großen Phase-III-Studien laufen derzeit noch. Diese Daten könnten interessant sein.

Mir ist aufgefallen, dass in der Oral Session eine Vielzahl von Phase-Ib- und Phase-II-Studien präsentiert wurde. Gab es darüber hinaus an diesem ASCO Meeting auch interessante Phase-III-Studien, die Sie für erwähnenswert halten?

M. Preusser: Kaum. Das ist in diesem Jahr ein bisschen untypisch. Wir haben heuer ziemlich viele sehr frühe Daten gesehen – was aber auch interessant ist und ein bisschen zeigt, in welche Richtung sich das Feld bewegt. Wir haben Phase-I-Studien gesehen zu innovativen Vakzinierungsmethoden mit innovativen Inhibitoren, z.B. IDH. Diese Daten zeigen eher eine längerfristige Zukunftsperspektive und sind nicht wirklich „practice changing“ im Sinne von randomisierten Phase-III-Studien.

Stichwort Vakzinierungsstudien – Sie haben das Thema schon kurz gestreift, aber ich würde gerne noch ein bisschen näher darauf eingehen. Es gab ja unter anderem Daten zur Vakzinierung mit dem mutationsspezifischen Peptid, das IDH1R132H bei Patienten mit neu diagnostiziertem malignem Astrozytom adressiert. Die German Neurooncology Working Group hat Daten der Phase-IStudie, der NOA-16-first-in-man-Studie3, präsentiert. Was gibt es dazu zu sagen?

M. Preusser: Die NOA-16-Studie wurde von Michael Platten aus Mannheim präsentiert. Sie baut auf einer früheren Nature-Arbeit aus derselben Arbeitsgruppe auf, in der gezeigt wurde, dass durch die IDH-Mutation, eine bei niedriggradigen und anaplastischen Gliomen häufig vorkommende Mutation, immunogene Antworten ausgelöst werden können. Diese biologischen Daten werden jetzt in der NOA- 16-Studie nachverfolgt, indem Patienten gegen ebendiese spezifische IDH-Mutation geimpft werden. Der Vorteil liegt darin, dass diese nur spezifisch in Tumorzellen vorkommt und nicht in anderen Zellen des Körpers, sodass eben die Idee ist, dass man mit dieser Vakzinierung das Immunsystem spezifisch gegen den Tumor „scharf machen“ kann. In dieser Studie sahen wir, dass diese Impfung erstens verträglich ist und zweitens sowohl auf zellulärer Basis als auch auf humoraler Basis eine Immunantwort ausgelöst werden kann, die spezifisch ist für IDH. Wenn man die klinischen Daten ansieht, zeigt sich, dass eine relativ hohe Frequenz an Pseudoprogression vorlag, nämlich knapp 40%. Das ist ziemlich hoch, was wiederum ein Hinweis darauf sein könnte, dass es durch diese Impfung tatsächlich Aktivität gibt. Ein interessanter Aspekt dieser Arbeit ist, dass man bei CD8-positiven Lymphozyten den spezifischen T-Zell-Rezeptor gegen die IDH-Mutation sequenziert hat und damit eine Basis gebildet hat, um weiterführende Untersuchungen, z.B. mit CAR-T-Zellen, gegen diese Mutation zu designen.

Ein weiteres Vakzinierungsstudienupdate war das Update der GAPVAC- 101-Studie4 bei Glioblastomen. Inwiefern hat das für Sie Bedeutung?

M. Preusser: GAPVAC-101 ist ein sehr innovatives Konzept und wurde von den Kollegen aus Heidelberg von Prof. Wick präsentiert. Hier ist das Prinzip auch das einer Vakzinierung, die insofern personalisiert ist, als ein Peptid generiert wird, das spezifisch für den jeweiligen Patienten ist. Es wird eine „Whole exome“-Sequenzierung des Tumors gemacht, aber auch die HLA-Liganden werden charakterisiert und somit wird eine personalisierte Vakzinierung hergestellt. Das wurde in einer klinischen Studie untersucht. Auch hier wurden immunogene Reaktionen gesehen, die darauf hinweisen, dass es unter Umständen eine wirksame Therapie sein könnte. Allerdings müssen wir noch mehr klinische Daten sehen, um besser einschätzen zu können, wie effektiv diese Therapie ist. Von der Tolerabilität her waren die Daten ganz gut, allerdings hat man bei einzelnen Patienten Hirnödeme gesehen und auch anaphylaktische Reaktionen, allerdings nur bei ganz wenigen Patienten. Dennoch ist das etwas, auf das man aufpassen muss.

Wenn man jetzt vorsichtig einen Blick in die Zukunft riskieren möchte, sagen wir auf die nächsten 5 Jahre, wo würden Sie den Stellenwert der Vakzinierung in der Neuroonkologie sehen und für welche Patienten bei welchen Entitäten?

M. Preusser: Die Vakzinierung begleitet uns schon eine Weile in der Neuroonkologie – leider auch mit Misserfolgen. Diese neuen Konzepte sind allerdings hochinteressant. Ich glaube, dass die Vakzinierung gegen eine spezifische Alteration im Tumor, wie z.B. IDHMutation, sehr wohl vielversprechend ist. Aber auch die personalisierte, auf den Patienten zugeschnittene Strategie, wie z.B. in GAPVAC-101, kann für manche Patienten sinnvoll sein.

Das Thema CAR-T-Zell-Therapien begleitet uns zunehmend. Sowohl in der Hämatoonkologie als auch bei soliden Tumoren sind CAR-T-Zellen ein vielversprechender Ansatz. Wie schätzen Sie den Stellenwert in der Neuroonkologie ein?

M. Preusser: CAR-T-Zellen sind natürlich hochinteressant. Beim Glioblastom gibt es bislang hochrangig publizierte Einzelfallberichte, welche die Aktivität von CAR-T-Zell-Therapien zeigen. Wenn man bedenkt, dass in manchen Gliomen wirklich tumorspezifische Veränderungen vorkommen, kann man sich durchaus vorstellen, dass CAR-TZellen in der Zukunft eine Möglichkeit sein könnten, Gliome zu behandeln. Allerdings muss man natürlich wissen, dass es ein höchst aufwendiges Verfahren ist, dass Gliome häufig sehr heterogene Tumoren sind, dass das Milieu im Gehirn und in Gliomen sehr immunsuppressiv ist. Es ist sicher nichts, was man in naher Zukunft einsetzen kann.

Eine Frage noch zu einer Phase-I-Studie5, die ebenfalls am ASCO Meeting präsentiert wurde: AG-881, ein Inhibitor von IDH1/IDH2, kommt bei Gliomen mit IDH1/2-Mutation zum Einsatz. Wie sind die Ergebnisse dieser Studie zu bewerten?

M. Preusser: Die IDH-Mutation ist, wie gesagt, eine bei niedriggradigen und bei anaplastischen Gliomen häufig vorkommende Mutation, die für den Tumor sehr wichtig ist, und daher ist die Inhibierung von IDH ein spannendes Thema. Am ASCO 2018 wurden Daten mit einem IDH-Inhibitor gezeigt und tatsächlich hat man gesehen, dass das eine gut verträgliche Therapie ist. In Bezug auf die klinische Aktivität kann man allerdings noch wenig sagen, denn die Daten sind noch zu wenig ausgereift. Man versucht, in Studien zu klären, wie gut der IDH-Inhibitor überhaupt ins ZNS penetriert. In dieser Studie, in der der IDH-Inhibitor perioperativ gegeben wird, versuchte man zu messen, ob dieses Medikament tatsächlich gut in den Tumor penetrieren kann oder nicht. Das Konzept ist vielversprechend, aber ich glaube, wir müssen hier noch ein bisschen zuwarten und mehr Daten sammeln.

Eine abschließende Frage noch zur Pseudoprogression: Ich habe in der Oral Session und auch bei den Postern relativ wenige Arbeiten gefunden, die explizit Pseudoprogression zum Inhalt hatten. Gab es zu diesem Thema relevante Präsentationen?

M. Preusser: Die Pseudoprogression ist im Zusammenhang mit der IDH-Vakzine genannt worden, weil da eben die Rate an Pseudoprogression relativ hoch war. Ansonsten gab es hier diesmal leider keine spezifischen Präsentationen. Es handelt sich allerdings um ein Thema, das sehr wichtig ist, weil die Verlaufsbeobachtungen von onkologischen Patienten teilweise kompliziert sind und wir keine klaren Kriterien haben, wie man eine Pseudoprogression von einer echten Progression am besten unterscheidet. Dahingehend gibt es verschiedene Dinge, die momentan untersucht werden, verschiedene Bildgebungsverfahren (PET), die hilfreich sein könnten, aber auch „liquid biopsies“, und ich hoffe, dass die Forschung hier weiterkommt, da Pseudoprogression etwas ist, das Neuroonkologen in der klinischen Praxis beschäftigt.

Was war aus Ihrer Sicht das absolute Highlight am ASCO Annual Meeting 2018 im Bereich Neuroonkologie?

M. Preusser: Man kommt schon ein bisschen mit einem hoffnungsvollen Gefühl zurück, denn wir haben ja in der Neuroonkologie doch eine Geschichte, die eher zum Teil betrüblich ist, mit vielen negativen Phase-III-Studien in den letzten Jahren. Diese neuen „First-inhuman“- Daten mit neuen Vakzinierungsmodellen und neuen zielgerichteten Therapien lassen doch hoffen, dass wir auch einmal wie bei anderen Tumorarten einen großen Schritt vorwärts machen können und es in naher Zukunft hoffentlich gelingen wird, mit Immuntherapie und/oder Präzisionsmedizin Therapieerfolge in der Neuroonkologie zu bewirken.

Vielen Dank für das Gespräch!

Literatur: