Thema

Die Revolution fand nicht statt: ASCO 2018 zu Hoden- und Blasenkrebs

Leading Opinions, 23.08.2018

Autor:
Prof. Dr. med. Jörg Beyer
Medizinische Onkologie
Inselspital, Universität Bern
E-Mail: joerg.beyer@insel.ch

Urologie & Andrologie | Onkologie

Die diesjährige Jahrestagung der ASCO führte weder bei Hodenkrebs noch bei Urothelkarzinomen zu einer Revolution der Behandlungsoptionen; es wurden jedoch Daten präsentiert, die eine Therapieoptimierung ermöglichen. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick.

Keypoints

  • Die Kombination Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) bleibt Standard in der Behandlung metastasierter Patienten mit Hodenkrebs und «good risk» oder «Intermediate risk» nach der IGCCCG-Klassifikation.
  • Metastasierte Patienten mit Hodenkrebs und «Poor risk» nach der IGCCCG-Klassifikation sollten mehrheitlich eine intensivierte Erstlinientherapie erhalten. Eine Kontaktaufnahme mit einem «Expertenzentrum » wird dringend empfohlen.
  • Cisplatin-basierte Kombinationen bleiben Standard in der neoadjuvanten Therapie des lokalisierten, muskelinvasiven Urothelkarzinoms sowie in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms.
  • Checkpoint-Inhibitoren sind neuer Standard in der Zweitlinientherapie metastasierter Urothelkarzinome.

Einleitung

Die Behandlung urogenitaler Tumoren umfasst ein weites Spektrum sehr unterschiedlicher Erkrankungen und Strategien. Einerseits ist die Therapie von Hodenkrebs in hohem Masse standardisiert und erzielt eine Heilungsrate weit über 90% selbst bei metastasierter Erkrankung. Versuche, die Therapieergebnisse weiter zu verbessern, sind im Gange, betreffen aber im Wesentlichen Patienten mit weit metastasierter Erkrankung und «Poor risk»-Kriterien nach der Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).1 Neue zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) oder der Einsatz neuer Checkpoint- Inhibitoren (CPI) haben bei Hodenkrebs keine klinische Relevanz.2 Demgegenüber ist die Therapie von Urothelkarzinomen der Harnblase im Fluss. In einer Vielzahl von Studien werden CPI als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie getestet. Dennoch bleiben Cisplatin-basierte Kombinationen Standard in der neoadjuvanten Therapie des lokalisierten, muskelinvasiven Urothelkarzinoms sowie in der Erstlinientherapie des metastasierten Urothelkarzinoms, wie jüngst in einer Stellungnahme der europäischen Arzneimittelbehörde EMA betont wurde.3 CPI sind dagegen neuer Standard in der Zweitlinientherapie metastasierter Urothelkarzinome. Die Bedeutung einer multimodalen Therapie bei Patienten mit muskelinvasiver lokal begrenzter Erkrankung, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht in Betracht kommen, wird zunehmend erkannt. Sie stellt für inoperable Patienten eine gute Alternative zur Zystektomie dar.

Metastasierter Hodenkrebs

Die Therapie von Hodenkrebs ist in hohem Grade standardisiert und wurde gerade in einer Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) aktualisiert.4 Standard für die Prognoseeinteilung und Therapieplanung bleibt die IGCCCG-Klassifikation, deren Stellenwert gerade an einem grossen Datensatz weltweit erhobener Behandlungen überprüft wird. Problematisch bleibt die Behandlung metastasierter Patienten mit «Poor risk»-Kriterien. Die französische Arbeitsgruppe GETUG konnte eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch eine intensive dosisdichte Therapie ohne Einsatz hämatopoetischer Stammzellen zeigen.5 Aktuell wurden am ASCO 2018 von Feldmann et al. die Ergebnisse einer randomisierten, multizentrischen Phase-IIStudie bei 91 Patienten mit metastasierten Nicht-Seminomen oder Seminomen und «Intermediate risk» oder «Poor risk» nach der IGCCCG-Klassifikation vorgestellt (NCT01873326).6 Verglichen wurde die Salvagekombination aus Cisplatin, Ifosfamid und Paclitaxel (TIP) mit dem Standard PEB. Sowohl die Ansprechraten als auch das PFS nach 1 Jahr waren mit beiden Kombinationen identisch. Die Neurotoxizität nach TIP war höher. Somit bleiben 4 Zyklen PEB alle 21 Tage Standard in der Therapie metastasierter Patienten mit «Intermediate risk». Die Rate günstiger Therapieergebnisse metastasierter «Poor risk»-Patienten blieb mit 57% bzw. 63% mit beiden Kombinationen unbefriedigend. Patienten mit der seltenen «Poor risk»-Primärpräsentation sollten deshalb zwingend an einem Expertenzentrum vorgestellt und für eine Therapieintensivierung evaluiert werden.

Perioperative Therapie des lokalisierten, muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase

bleibt die Kombination Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (MVAC) oder alternativ Cisplatin und Gemcitabin. Zu letzterer Kombination wurde jüngst eine «dosisdichte» Modifikation veröffentlicht, welche die Anwendung erleichtert und die Patienten schneller der nachfolgenden Zystektomie zukommen lässt.7 Cisplatin kann allerdings wegen Komorbiditäten oder Ablehnung der Therapie nur bei einem Teil der Patienten eingesetzt werden. Am ASCO 2018 berichteten Powles et al. daher über 74 Patienten, die für eine Cisplatin-haltige Therapie nicht in Betracht kamen und die als neoadjuvante Therapie ein oder zwei Gaben des CPI Atezolizumab im Rahmen einer Phase-II-Studie (ABACUS) erhielten (NCT02662309).8 Die Therapie mit Atezolizumab wurde gut vertragen, die Rate an Toxizitäten Grad III–IV lag unter 5%. Eine Zystektomie war bei 90% der Patienten möglich. Die Rate pathologischer kompletter Remissionen betrug insgesamt 29%: 40% bei Patienten mit hoher Expression des PD-L1-Rezeptors, definiert als >5% der infiltrierenden Immunzellen, und nur 16% bei Patienten mit niedriger Expression des PD-L1-Rezeptors. Sofern sich diese Daten in weiteren prospektiven Studien bestätigen, könnten zumindest für Patienten mit hoher PD-L1-Expression durch eine Monotherapie mit einem CPI Ergebnisse erzielt werden, die vergleichbar sind mit einer neoadjuvanten Therapie mit Cisplatin, und damit Patienten eine Chance erhalten, denen bislang wegen Kontraindikationen oder Ablehnung eine neoadjuvante Cisplatin- haltige Therapie versagt war. Atezolizumab ist nicht der einzige CPI, der in der neoadjuvanten Situation untersucht wird. Necchi et al. stellten sehr vergleichbare Interim-Ergebnisse zum Einsatz des CPI Pembrolizumab im Rahmen der PURE- 01-Studie in gleicher Indikation vor (NCT02736266).9 Biomarkeranalysen zeigten, dass Patienten mit pathologisch kompletter Remission ein höheres T-Zell- Infiltrat aufwiesen («T-cell inflamed») im Vergleich zu Patienten, die keine pathologisch komplette Remission erreichten. Möglicherweise werden Biomarker in der Zukunft helfen können, die geeignete Patientenpopulation für eine neoadjuvante Therapie mit CPI besser zu identifizieren. In der Schweiz wird derzeit eine CPI-Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab in einer prospektiven Phase-IIStudie untersucht (NCT03234153). Eine weitere Studie untersucht den Einsatz von perioperativem Durvalumab in Kombination mit einer neoadjuvanten Cisplatin-haltigen Chemotherapie (SAKK 06/17).
Mindestens drei Studien untersuchen derzeit CPI in der adjuvanten Situation nach radikaler Zystektomie: Atezolizumab im Rahmen der IMvigor010-Studie (NCT02450331), Nivolumab im Rahmen der Check-Mate-274-Studie (NCT02632409) und Pembrolizumab im Rahmen der AMBASSADOR- Studie (NCT03244384).

Erstlinientherapie metastasierter Patienten

Cisplatin-basierte Therapie bleibt auch 2018 der Standard der Erstlinientherapie metastasierter Patienten mit Urothelkarzinomen, denen eine Cisplatin-haltige Therapie zugemutet werden kann. Eine Vielzahl laufender Studien untersucht, ob die Hinzunahme eines oder mehrerer CPI die Therapieergebnisse verbessern helfen.10 Für «Cisplatin-ineligible» Patienten mit hoher Expression von PD-L1 stellen dagegen CPI eine echte Alternative zu einer Carboplatin- basierten Therapie dar. Dies gilt allerdings nicht für Patienten mit niedriger oder fehlender Expression von PD-L1, wie die europäische Arzneimittelbehörde EMA in einer jüngst veröffentlichten Stellungnahme ausdrücklich betont.3

Zweitlinientherapie nach Versagen einer Platin-haltigen Erstlinientherapie

Die CPI haben innerhalb kürzester Zeit einen festen Platz in der Zweitlinientherapie von Urothelkarzinomen erobert. Gleich fünf CPI kommen prinzipiell in Betracht (Tab. 1). Auch in der Zweitlinientherapie werden CPI in Kombination mit Chemotherapie in Studien untersucht.10 Es ist zu hoffen, dass die Konkurrenz unter den Substanzen zu einer Senkung der sehr hohen Therapiekosten führen wird.
Ungeachtet der Erfolge von CPI wird eine zytostatische Chemotherapie in der Zweitlinientherapie dennoch weiterhin einen Platz behalten – nicht zuletzt da nur circa ein Viertel der Patienten auf eine Therapie mit CPI anspricht. Bereits 2017 berichteten Petrylak et al. über ein verlängertes PFS durch die Kombination von Docetaxel und Ramucirumab gegenüber einer Monotherapie mit Docetaxel bei guter Verträglichkeit und erhaltener Lebensqualität. Allerdings bleiben die Daten trotz hochrangiger Publikation präliminär, da Ergebnisse hinsichtlich des Gesamtüberlebens fehlen.11 Am ASCO 2018 präsentierten Sridhar et al. eine randomisierte Phase-II-Studie, die das Albumin-gebundene Medikament Nab-Paclitaxel mit konventionellem Paclitaxel bei 199 Patienten mit gutem Performance-Status nach Versagen einer Platin-basierten Erstlinientherapie untersuchte (NCT02033993).12 Nab- Paclitaxel verbesserte die Ergebnisse gegenüber konventionellem Paclitaxel nicht und zeigte ein schlechteres Nebenwirkungsprofil. Taxane kommen als Monotherapie oder in Kombination mit Ramucirumab weiterhin in der zweiten oder nachfolgenden Therapielinie metastasierter Urothelkarzinome in Betracht.

Fazit

Eine Revolution fand auf dem ASCO 2018 weder bei Hodenkrebs noch bei Urothelkarzinomen statt, wohl aber eine Optimierung, die eine bessere Feineinstellung und Individualisierung erlaubt. Einfacher und übersichtlicher wird die Therapie dadurch allerdings nicht.

Literatur: