Fachthema

Inadäquater Markerabfall und miR-371a-3p

Neues zum Einsatz von Tumormarkern bei Hodentumoren

Jatros, 26.12.2017

Autor:
Dr. Christoph Oing
E-Mail: c.oing@uke.de
Autor:
Prof. Dr. Carsten Bokemeyer
Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarktransplantation mit Sektion Pneumologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg

Onkologie | Urologie & Andrologie

Serumtumormarker spielen bei Hodenkrebs eine zentrale Rolle für Diagnostik, Prognosebeurteilung, Therapieplanung und Nachsorge. Bei 40% der Patienten zeigt sich keine Erhöhung der klassischen Marker AFP und βHCG. In dieser Situation können möglicherweise künftig microRNAs als neue Tumormarker bestimmt werden.

Einleitung

Serumtumormarker tragen maßgeblich zur Diagnosestellung, Prognoseabschätzung, Therapieauswahl und -erfolgsbeurteilung sowie zur Verlaufskontrolle in der Nachsorge von Tumorerkrankungen bei. Der ideale Tumormarker wird (i) allein von Tumorzellen und ihren Vorläufern produziert, (ii) ist bereits in frühen Erkrankungsstadien bei (iii) allen betroffenen Patienten (iv) nicht invasiv nachweisbar, (v) besitzt eine klare Gewebe- oder Organzuordnung und (vi) eine kurze Halbwertszeit, wobei das Ausmaß der Erhöhung mit Ausmaß und/oder Verlauf der Erkrankung korreliert.1
Im Nachfolgenden geben wir Ihnen einen kurzen Überblick über den Einsatz der klassischen Serumtumormarker, insbesondere die Bedeutung der Kinetik des Abfalls unter Therapie, sowie das Potenzial der microRNA 371a-3p als neuer, sensitiver und spezifischer Marker bei Hodentumoren.

Klinische Bedeutung der klassischen Serumtumormarker bei Hodenkrebs

Bei Keimzelltumoren des Mannes gibt es drei „klassische“ Tumormarker, die in der Routineversorgung eingesetzt werden – das Alfa-1-Fetoprotein (AFP), die β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (βHCG) und die Laktatdehydrogenase (LDH). Bei metastasierten Nichtseminomen gehen diese drei Marker als unabhängige Faktoren in die Risikoklassifikation nach IGCCCG ein.2
Bei Nichtseminomen zeigen in fortgeschrittenen Stadien 90% der Patienten eine Erhöhung mindestens eines der Marker AFP und/oder βHCG. Seminome zeigen deutlich seltener erhöhte βHCG-Werte (10–50%) und die Erhöhung des βHCG spielt in der Risikoklassifikation nach IGCCCG für Seminome keine Rolle.3 Eine internationale retrospektive Registerstudie unter Leitung der Deutschen Hodentumorstudiengruppe untersucht derzeit den prognostischen Stellenwert von βHCG-Erhöhungen bei seminomatösen Keimzelltumoren.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die subentitätsspezifische Verteilung, Halbwertszeiten, die diagnostische Bedeutung und mögliche andere Ursachen für eine Erhöhung der jeweiligen Marker.

Tumormarkerkinetik als Prognosefaktor bei „Poor prognosis“- Erkrankung

Die Kinetik des Abfalls erhöhter AFPbzw. βHCG-Werte nach 1 bis 2 Zyklen der primären Chemotherapie hat bedeutenden Einfluss auf die Prognose von Hodentumorpatienten mit „Poor prognosis“-Erkrankung.4
Es existieren unterschiedliche Algorithmen zur Beurteilung dieser Kinetik mittels Bestimmung der Serumhalbwertszeit (HWZ) oder der Zeit bis zur Normalisierung („time to normalization“, TTN), die auch das Ausmaß der Markererhöhung berücksichtigt, bei sehr hohen Ausgangswerten jedoch Patienten häufiger als inadäquat abfallend deklariert.5 Generell ist von einem adäquaten Abfall auszugehen, wenn sich der βHCG-Wert mindestens 72 Stunden und der AFP-Wert mindestens alle 7 Tage halbierten (Tab. 1). Ein verzögerter Abfall ist bei Patienten mit „Poor prognosis“-Erkrankung mit einer deutlich ungünstigeren Prognose assoziiert.4, 5 Auch bei Nichtseminomen mit „intermediate prognosis“ scheint die Abfallkinetik prognostisch bedeutsam zu sein.6
Bei 50–80% der Patienten mit „Poor prognosis“-Erkrankung gemäß IGCCCGRisikoklassifikation ist mindestens ein Serumtumormarker bei Primärdiagnose erhöht. Bei 30–50% der Patienten ist der Abfall der Tumormarkerwerte inadäquat nach einem oder zwei Zyklen einer Cisplatin- basierten Erstlinientherapie.5, 7
Bei inadäquatem Abfall initial erhöhter AFP- und/oder βHCG-Werte nach 1–2 Zyklen der primären Chemotherapie sollte eine frühzeitige Intensivierung der Primärtherapie an einem im Umgang mit Hodentumoren erfahrenen Zentrum evaluiert werden, um die Behandlungsergebnisse nachhaltig zu verbessern.4, 8 So erhöht sich die Rate einer 5-jährigen Progressionsfreiheit in der GETUG13-Studie bei „Poor prognosis“-Patienten um 13% auf 60% (HR: 0,65; p=0,037) durch eine intensivierte Primärtherapie.9 Neben dem etwas umständlichen französischen Regime der GETUG-13-Studie kommt auch eine dosisintensivierte Therapie nach dem PEI-Regime (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) infrage, ein Standard existiert jedoch nicht. Im deutschsprachigen Raum ist eine Therapie mit 3 Zyklen Hochdosis- PEI mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation die bevorzugte Option.10 Als praktikabel hat es sich an unserem Zentrum erwiesen, Patienten mit sehr ungünstigem Risikoprofil bereits von vornherein mit konventionell dosiertem PEI zu behandeln und nach dem ersten Therapiezyklus Stammzellen zu asservieren, die dann im Falle einer Therapieintensivierung in der Erstlinie oder einer Salvage-Hochdosistherapie eingesetzt werden.

miR-371a-3p als neuer Tumormarker

Bis zu 40% aller Hodentumorpatienten zeigen keine Erhöhung der vorgenannten Marker, deren Spezifität und Sensitivität zudem limitiert sind. Darüber hinaus sind reife Teratome stets Tumormarker-negativ. Die Identifikation neuer Marker ist daher von unmittelbarem klinischem Interesse. MiRNAs sind epigenetische Regulatoren der Genexpression, indem sie die posttranslationale Transkription von „messenger“ RNA (mRNA) unterbinden. MiRNAs sind im Serum stabil und können nach RNA-Isolation einfach per quantitativer „Real time“-PCR analysiert werden, weshalb sie bei gegebener tumorspezifischer Expression als Tumormarker geeignet sind.
Bei nahezu allen Keimzelltumoren des Hodens findet sich eine Überexpression von zwei miRNA-Clustern, miR-371-373 und miR-302/367, was zu weitreichenden Veränderungen des Genexpressionsgefüges führt. Bei reifen Teratomen konnte hingegen keine erhöhte Expression dieser miRNAs detektiert werden, sodass die diagnostische Lücke hier bestehen bleibt.11 Für die miR-371a-3p wurde in einer Pilotstudie die höchste Sensitivität (89%) und Spezifität (93%) für das Vorliegen eines Keimzelltumors ermittelt, was die Werte der etablierten Marker deutlich übertrifft. Auch Seminome waren regelhaft positiv. Die Halbwertszeit im Serum ist kürzer als 24 Stunden, sodass der Marker sich für kurzfristige Beurteilungen des Therapieansprechens eignet.12 Eine internationale Validierungsstudie mit mehr als 500 Patienten hat bereits vollständig rekrutiert, Ergebnisse wurden bisher jedoch nicht veröffentlicht.
Mögliche klinische Einsatzgebiete dieses neuen, vielversprechenden Markers sind insbesondere dort zu sehen, wo eine Detektion der klassischen Marker nicht (mehr) gelingt: (i) Beurteilung der Tumorfreiheit nach radikaler inguinaler Orchiektomie im klinischen Stadium I im Hinblick auf eine okkulte Metastasierung, die konsekutiv zum Rezidiv führt; (ii) Verlaufsbeurteilung unter Therapie markernegativer metastasierter Erkrankungen; (iii) Beurteilung der Vitalität post-chemound/ oder post-strahlentherapeutischer Residuen; (iv) Differenzialdiagnostik bei testikulären Raumforderungen unklarer Genese („small testicular lesions“) und (v) frühzeitige Detektion von Erkrankungsrezidiven in der Nachsorge von Patienten aller Erkrankungsstadien.
Nicht selten werden Erkrankungsrückfälle allein aufgrund klinischer Anzeichen und nicht durch Routineschnittbildgebung oder Tumormarkerbestimmungen detektiert. Es stellt sich daher die Frage, ob sich Rezidive anhand der miRNA früher und sensitiver detektieren lassen. Eine Studie der Deutschen Hodentumorstudiengruppe zum Einsatz der miR-371a-3p im Rahmen der Tumornachsorge ist derzeit in Vorbereitung. Ein kommerzielles Kit zur Bestimmung der miR-371a-3p befindet sich zurzeit in Entwicklung.

Conflict of interest:
Die Autoren erklären hiermit, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur: