Fachthema

Rezente Hormontherapieoptionen beim Prostatakarzinom

Leading Opinions, 26.12.2017

Autor:
Univ.-Prof. Dr. med. Karl Pummer
Universitätsklinik für Urologie
Medizinische Universität Graz
E-Mail: karl.pummer@medunigraz.at

Onkologie | Urologie & Andrologie

Vor fast 8 Jahrzehnten erkannte Charles Huggins die Testosteronabhängigkeit des Prostatakarzinoms. Seither ist die Androgendeprivationstherapie (ADT) Grundlage der Behandlung metastasierter Stadien. Dabei ist es das Ziel, den Testosteronspiegel (T-Spiegel) auf das sogenannte Kastrationsniveau zu senken, in der Hoffnung, dass dadurch Krebszellen in Apoptose gehen.

Androgendeprivationstherapie

War es zu Beginn die einfache chirurgische Kastration, so bevorzugt man seit über 30 Jahren die medikamentöse Kastration mit LHRH-Agonisten bzw. später auch mit LHRH-Antagonisten. Ob letztlich die chirurgische und medikamentöse Kastration äquivalent wirken, konnte klinisch nie wirklich bewiesen werden, weil nur zwei kleine Vergleichsstudien existieren, deren spätere kombinierte Analyse aber nur eine 67%ige Wahrscheinlichkeit ergab, einen 30%igen Überlebensunterschied überhaupt erkennen zu können. Auch ein direkter Vergleich zwischen LHRH-Agonisten und -Antagonisten fehlt, zumal es für die Zulassung der einzelnen Präparate völlig ausreichte, ein Absenken des T-Spiegels auf das Kastrationsniveau zu zeigen. Aber selbst die Definition des Kastrationsniveaus war unklar und orientierte sich nicht an klinischen Endpunkten, sondern am messtechnischen Detektionslimit.
Beobachtungen und retrospektive Analysen lassen jedoch vermuten: je tiefer der erreichte T-Spiegel, desto besser das klinische Ergebnis. Dennoch werden alle drei Formen heute als gleichwertig betrachtet, nicht zuletzt auch deshalb, weil sich jede ausschliesslich gegen die primäre, testikuläre Androgenquelle richtet und alle übrigen Synthesemöglichkeiten, von denen wir mittlerweile wissen, unberücksichtigt lässt.
Ebenso unklar blieb bis heute der optimale Zeitpunkt des Therapiebeginns, weil eine Lebensverlängerung durch ADT nie wirklich gezeigt werden konnte. Zwar dürfen wir davon ausgehen, dass ein früher Beginn zumindest bei einigen Patienten mit signifikant weniger Komplikationen einhergeht. Dem steht jedoch eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen gegenüber und nicht zuletzt gilt es zu bedenken, dass die ADT früher oder später versagt und eine Kastrationsresistenz praktisch unvermeidbar ist, weshalb gängige Leitlinien eine sofortige ADT zwar für symptomatische Patienten empfehlen, diese für asymptomatische Patienten hingegen nur als mögliche, aber nicht zwingende Option beschreiben.
Abgesehen von einigen wenigen Langzeit- Respondern ist die Zeit bis zum Versagen der ADT mit durchschnittlich 12 bis 18 Monaten nach wie vor relativ kurz, weshalb seit jeher nach Verbesserungen gesucht wurde.

Maximale Androgenblockade

Da neben testikulären auch adrenale Androgene wirken, wurde in den 1980er- Jahren das Konzept der maximalen Androgenblockade (MAB) propagiert, bei dem in der Regel ein LHRH-Analogon mit einem nicht steroidalen Antiandrogen der ersten Generation (Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid) oder mit Cyproteronacetat kombiniert wurde. Gestützt wurde das Konzept auch durch die Beobachtung, dass nach Gabe eines LHRH-Analogons der Testosteron- Serumspiegel zwar um 90–95%, die Gewebespiegel jedoch nur um ca. 55% absinken. Von insgesamt 36 prospektiv randomisierten Studien zeigten zwar nur drei einen signifikanten Überlebensvorteil. Allerdings gab es keine einzige Studie, die ein schlechteres Überleben unter MAB gebracht hätte und auch Metaanalysen bestätigten, dass von einer MAB ein zwar statistisch signifikanter, aber nur kleiner und somit fraglich relevanter Überlebensvorteil ausgeht, weshalb sich das Konzept auch nie wirklich durchgesetzt hat. Aus heutiger Sicht hatten alle diese Studien schwere methodische und konzeptionelle Mängel. Zum einen waren die Patientenzahlen viel zu gering, um Überlebensvorteile überhaupt erkennen zu können, andererseits wurde im Falle einer Progression das Antiandrogen nicht abgesetzt, sondern bis zum Tod weitergegeben, weil das sogenannte Antiandrogen- Withdrawal-Phänomen basierend auf einer Antagonisten-Agonisten-Konversion überhaupt noch nicht bekannt war.

LATITUDE und STAMPEDE

Die jüngsten Ergebnisse der Latitude- Studie und eines weiteren Arms der STAMPEDE-Studie haben das Konzept der MAB quasi rehabilitiert. In beiden Studien wurde die Gabe eines LHRH-Agonisten mit versus ohne Abirateron/Prednison prospektiv untersucht und beide Studien zeigten übereinstimmend neben weiteren Vorteilen bei sekundären Endpunkten auch einen signifikanten Überlebensvorteil für die Kombination (Abb. 1 + 2), weshalb vor Kurzem auch die Zulassung für Abirateron/Prednison in dieser Indikation erfolgte. Wenngleich Abirateron kein Androgenrezeptor- Antagonist, sondern ein Testosteron-Synthesehemmer ist, zielt diese Kombination ebenfalls auf eine bestmögliche Androgendeprivation ab, wobei der Ort der Testosteronbildung (testikulär, adrenal oder – wie wir neuerdings wissen – sogar intratumoral) zweitrangig bleibt.

Intermittierende Androgenblockade

Da die Wirkung der ADT aus pathogenetischer Sicht auf einer Apoptose beruht, diese wiederum eine Eigenschaft der differenzierten Zelle ist, andererseits aber die ADT zur «Entdifferenzierung» der Zellen führt, wurde das Konzept der intermittierenden Androgenblockade (IAB) entwickelt. Erhofftes Ziel war es, den Krebszellen in den Phasen ungestörter Testosteronproduktion die Möglichkeit zur Redifferenzierung und somit Erholung des apoptotischen Potenzials zu geben.
Trotz dieser bestechenden Logik blieben die klinischen Ergebnisse weit hinter den Erwartungen zurück. Tatsache ist, dass im metastasierten Stadium keine einzige randomisierte Studie, egal ob es sich um ein Superiority- oder Non-Inferiority-Design handelte, ihren Endpunkt erreichte. Auch die grösste Studie mit mehr als 1500 Patienten (INT-0162/SWOG 9346) konnte nicht beweisen, dass IAB nicht vielleicht doch schlechter ist als eine kontinuierliche Behandlung; zumindest war im intermittierenden Arm die karzinomspezifische Mortalität um 7% schlechter. Lediglich eine einzige Studie (NCIC PR-7) bei nicht metastasierten Patienten mit biochemischem Rezidiv nach Strahlentherapie war positiv, sodass dieses therapeutische Konzept für metastasierte Patienten heutzutage nicht wirklich empfohlen werden kann.

Frühe chemohormonale Therapie

Um die Ergebnisse der ADT zu verbessern, wurde auch das Konzept einer frühen chemohormonalen Therapie über viele Jahre hindurch verfolgt. Frühe Studien aus den 1980er- und 1990er-Jahren waren zwar ermutigend, konnten aber mit den damals verfügbaren Zytostatika und den viel zu kleinen Patientenzahlen keinen signifikanten Überlebensvorteil zeigen. Nachdem aber im kastrationsresistenten Stadium (mCRPC) mit Docetaxel erstmals das Überleben – wenn auch gering, aber doch signifikant – verlängert werden konnte, erwachte das Interesse an diesem Konzept aufs Neue.
Obwohl die erste Studie (GETUG-15) keinen signifikanten Vorteil brachte, folgten zwei positive Studien (CHAARTED & STAMPEDE), sodass die frühe chemohormonale Therapie zumindest für Patienten mit hoher Tumorlast als Standard gilt und so auch in den Leitlinien verankert wurde.

Ausblick

Somit stehen heute gleich mehrere unterschiedliche primäre Therapieoptionen zur Verfügung und laufende Studien – sei es mit Androgenrezeptorantagonisten der zweiten und dritten Generation oder mit unterschiedlichen Kombinationen – werden mit hoher Wahrscheinlichkeit noch weitere hinzufügen. Bleibt also die Frage, welcher Patient denn nun von welchem Konzept wirklich oder am meisten profitiert.
Soweit wir das heute beurteilen können, scheint der chemohormonale Ansatz eher für Patienten mit hoher Tumorlast geeignet zu sein, wenngleich die Studien sich diesbezüglich etwas widersprechen und die Definition von «high volume» in der CHAARTED-Studie eher willkürlich erscheint. Auch wird sie nur im Falle einer De-novo-Metastasierung empfohlen, was aber durchaus Sinn macht, weil die einzige negative Studie den höchsten Anteil an Patienten mit vorheriger lokaler Therapie aufwies (44% vs. 27% bzw. 6%), was das negative Ergebnis möglicherweise erklären mag. In LATITUDE wurde anders selektiert und es wurden sogenannte High-Risk-Patienten eingeschlossen, wobei die Subgruppenanalysen übereinstimmend mit STAMPEDE keinen signifikanten Vorteil für ältere Patienten (>70 Jahre bzw. >75 Jahre) zeigten.
Das Fehlen eindeutiger klinischer Selektionskriterien oder verlässlicher prädiktiver Marker unterstreicht einmal mehr die Bedeutung einer interdisziplinären Entscheidungsfindung, um potenzielle Nutzniesser der jeweiligen Strategie bestmöglich zu identifizieren, aber auch einer ausführlichen Diskussion der jeweiligen Vor- und Nachteile mit den betroffenen Patienten.

Literatur: