Fachthema

7. Interdisziplinäres Prostatakarzinomsymposium 9. November 2017, St. Gallen

Überlegungen zu Screening und Therapiesequenz

Leading Opinions, 26.12.2017

Bericht:
Dr. Therese Schwender
Quelle:
7. Interdisziplinäres Prostatakarzinomsymposium, 9. November 2017, St. Gallen

Onkologie | Urologie & Andrologie

Am interdisziplinären Prostatakarzinomsymposium wurden in diesem Jahr verschiedenste Themen diskutiert, darunter Ansätze zur Verhinderung einer Überdiagnose und -therapie beim Einsatz eines PSA-basierten Screenings, aber auch die Sequenz einer Systemtherapie bei einem kastrationsresistenten metastasierten Tumor.

Das interdisziplinäre Prostatakarzinomsymposium ist ein eintägiges deutschsprachiges Symposium, dessen Ziel es ist, eine Auswahl neuer und auch umstrittener Fragen aus den Bereichen Biologie, Screening, Abklärung und Behandlung des Prostatakarzinoms aus interdisziplinärer Sicht zu diskutieren.

Screening reduziert Mortalität

Prof. Dr. med. Axel Semjonow, Münster (D), sprach über Pro und Kontra einer Tumorfrüherkennung und die Rolle der aktiven Überwachung. Zu Beginn seines Referats erinnerte er daran, dass das Prostata-spezifische Antigen (PSA) bereits vor etwa 30 Jahren Eingang in den klinischen Alltag gefunden hat. «Im Grunde ist es erstaunlich, dass das PSA bei der Früherkennung nach wie vor die erste Rolle spielt», meinte er dazu. In den vergangenen 30 Jahren haben sich die Anforderungen an Tumormarker beim Prostatakarzinom, im Speziellen an das PSA, jedoch stark verändert. Prof. Semjonow erklärte hierzu: «Mitte der 1980er-Jahre war man heilfroh, ein Prostatakarzinom in einem noch behandelbaren Stadium zu finden. Mit dem Beginn der PSA-Ära, Ende der 1980er-Jahre, waren durch das Screening zwar sehr frühe Diagnosen möglich, jedoch führten diese auch zu vielen unnötigen Biopsien.» In der Folge hätte sich die Forschung v.a. darauf konzentriert, die Zahl der unnötigen Biopsien zu reduzieren. Prof. Semjonow erläuterte weiter: «Anfang 2000 wurde klar, dass ein Prostatakarzinom auch zu früh entdeckt werden kann. Viele Zentren spezialisierten sich deshalb darauf, diejenigen Prostatakarzinome zu diagnostizieren, die auch eine Therapie benötigten, und nicht das Reservoir an indolenten und wahrscheinlich nicht signifikanten Tumoren.» Bis zum Jahr 2009 sei zudem völlig unklar gewesen, ob mithilfe eines PSA-basierten Screenings die Prostatakarzinommortalität tatsächlich reduziert werden kann. Dies änderte sich mit dem Bekanntwerden der ersten Resultate der Studie ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), an der auch die Schweiz beteiligt war.1, 2 Bei einem Follow-up von 9 bzw. 11 Jahren zeigte diese, dass durch ein PSA-basiertes Screening die Mortalität signifikant reduziert werden kann. Die neusten Daten dieser Studie wurden 2014, nach einem Follow-up von 13 Jahren, vorgestellt und zeigten eine Reduktion des relativen Mortalitätsrisikos um 21%.3

Weniger Überdiagnosen dank neuer Screening-Strategie?

«Was uns aber Sorgen macht, ist die Überdiagnose, also die Diagnose eines Tumors, der undiagnostiziert weder zu Symptomen noch zum Tod führt», so Prof. Semjonow. Damit es zu einer Überdiagnose kommen kann, müssen drei Voraussetzungen erfüllt sein: die Existenz eines asymptomatischen Krankheitsreservoirs, Aktivitäten zur Entdeckung (z.B. Screening) und ein langer natürlicher Verlauf (d.h. eine geringe Mortalität). «All dies trifft auf das Prostatakarzinom zu», betonte der Redner und veranschaulichte dies anhand entsprechender Studiendaten. Mithilfe von Modellen wurde zudem errechnet, dass ein Screening von Männern zwischen 55 und 67 in einem Intervall von 4 Jahren zu einer Überdiagnose von 48% führt.4 «Ist diese Überdiagnose zwangsläufig auch mit einer Übertherapie assoziiert?», fragte Prof. Semjonow. «Nicht unbedingt, sofern bei Verdacht auf eine Überdiagnose eine aktive Überwachung anstelle einer Therapie gestartet wird», meinte er. Eine aktive Überwachung sei dabei nicht mit einem «watchful waiting» zu verwechseln, betonte er. «Bei der aktiven Überwachung geht es darum, eine kurative Therapie so lange zu verzögern, wie dies für den Betroffenen keinen Nachteil bedeutet. Beim Watchful Waiting dagegen wird beobachtet und eine palliative Therapie eingesetzt, sobald Symptome auftreten.» Kriterien, die für eine aktive Überwachung sprechen, sind ein sehr niedriges oder niedriges Risiko. «Und bei Männern mit einer begrenzten Lebenserwartung – von weniger als 10 Jahren – kann dieses Vorgehen auch bei Tumoren mit einem günstigen intermediären Risiko gewählt werden. » Wie er weiter erläuterte, werden in Studien zur aktiven Überwachung die PSA-Werte anfangs engmaschig kontrolliert (alle 3 Monate), später wird ein grösserer Abstand gewählt (alle 6 Monate). Eine digitale rektale Untersuchung wird alle 6 bis 12 Monate durchgeführt, eine erste Rebiopsie wird innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach Diagnosestellung empfohlen, danach in Abständen von 2 bis 4 Jahren. «Weitere Parameter, die eine aktive Überwachung allenfalls noch sicherer machen könnten, wie z.B. das proPSA oder ein multiparametrisches MRI (mpMRI) vor einer Rebiopsie, werden derzeit untersucht», ergänzte Prof. Semjonow. Obwohl Studien laufen, in denen die Risiken und Nutzen einer aktiven Überwachung untersucht werden, ist die bisherige Studiendauer für eine endgültige Aussage noch zu begrenzt. Eine der am weitesten fortgeschrittenen Studien ist die 2006 gestartete PRIAS (Prostate Cancer Research Active Surveillance, www.prias- project.org). Prof. Semjonow forderte dazu auf, Patienten unter aktiver Überwachung dieser Studie zu melden, damit ein aussagekräftiges Resultat erreicht werden kann. Als Ausblick präsentierte er zum Schluss die Rationale einer in Finnland geplanten Studie, die den Effekt eines veränderten Screenings untersuchen wird.5 Bei gut 16 000 von insgesamt 67 000 eingeschlossenen Männern wird dazu das PSA bestimmt. Liegt es über 3ng/ml, wird ein zusätzliches Multi-Kallikrein- Panel durchgeführt. Ergeben sich daraus Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für ein klinisch relevantes Prostatakarzinom, folgt ein mpMRI. Zeigt dieses Anzeichen für ein Malignom, wird bei diesen Männern eine gezielte Biopsie durchgeführt. «Ziel der Studie ist es, die durch das Screening erreichte Senkung der Mortalität zu erhalten, die Zahl der Überdiagnosen jedoch zu reduzieren», so Prof. Semjonow. «Sollte dieses Konzept funktionieren, werden wir viel weniger aktive Überwachungen machen und viel weniger Männer mit der Information beunruhigen müssen, dass sie ein Prostatakarzinom haben, von dem wir aber glauben, dass wir es nicht behandeln müssen», schloss er.

Therapiesequenz bei kastrationsresistenten Tumoren

PD Dr. med. Aurelius Omlin, St. Gallen (CH), griff in seinem Vortrag zur Systemtherapie des metastasierten Prostatakarzinoms unter anderem das Thema der Therapiesequenz bei kastrationsresistenten Tumoren auf. «Die Wahl der Therapie in der kastrationsresistenten Situation hängt von verschiedenen Faktoren ab», erklärte er (Tab. 1). Zu den entscheidenden Faktoren gehört insbesondere die Primärtherapie, die ein Patient in der kastrationsnaiven Situation erhalten hat (Hormontherapie [ADT] mit bzw. ohne Docetaxel). Die Teilnehmenden der diesjährigen Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) sprachen sich bei Patienten, die als Primärtherapie ADT alleine erhalten hatten und asymptomatisch waren, mehrheitlich für eine Folgebehandlung mit Abirateron oder Enzalutamid aus (86% vs. 6% für Docetaxel).6 Bei symptomatischen Männern stimmten 52% für Abirateron oder Enzalutamid und 46% für Docetaxel. «Ich denke, die Mehrheit der Männer ist asymptomatisch, wenn sie kastrationsresistent werden», erläuterte Dr. Omlin. Falls asymptomatische Männer als Primärtherapie ADT plus Doxetaxel erhalten hatten, waren 90% der Konferenzteilnehmenden für den Einsatz von Abirateron oder Enzalutamid, 2% für Cabazitaxel und 2% für Docetaxel. Bei symptomatischen Männern würden 73% Abirateron/ Enzalutamid, 19% Cabazitaxel und 6% Docetaxel wählen. «Die Experten der Consensus Conference wurde zudem gefragt, was sie wählen würden, wenn ein Patient ADT plus Docetaxel erhalten hat, bereits innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Chemotherapie kastrationsresistent wird und das PSA wieder steigt», erläuterte Dr. Omlin. Bei asymptomatischen Patienten würde die Mehrheit (77%) Abirateron/Enzalutamid wählen und 17% Cabazitaxel.6 Symptomatische Patienten würden 57% mit Abirateron/ Enzalutamid und 27% mit Cabazitaxel behandeln.
«Immer häufiger wird als Primärtherapie auch ADT plus Abirateron, Letzteres in diesem Setting bis zur Progression, eingesetzt. Dieser Anteil wird mit einer Kassenzulässigkeit von Abirateron zudem noch weiter steigen», so der Redner. Damit stelle sich die Frage, wie diese Patienten in der kastrationsresistenten Situation behandelt werden sollen. «Wir wissen es nicht, denn es gibt dazu keine Daten aus prospektiven Studien», erklärte Dr. Omlin. «Die Aktivität von Enzalutamid wird in dieser Situation wahrscheinlich eher gering sein. Bei Patienten mit einer Oligoprogression käme vielleicht eine fokale Therapie infrage. Und bei Patienten, die einen PSA-Anstieg und nur Knochenmetastasen aufweisen, wäre allenfalls die Zugabe von Radium-223 eine Option.»
Schliesslich ging Dr. Omlin auch auf die Frage der Sequenz Abirateron – Enzalutamid bzw. Enzalutamid – Abirateron ein. Die Phase-IV-Studie PLATO untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit einer Gabe von Enzalutamid plus Abirateron/ Prednison im Vergleich zu Placebo plus Abirateron/Prednison bei einem PSA-Anstieg unter Enzalutamid. Die am diesjährigen ASCO präsentierten Daten dieser Studie zeigten ein PSA-Ansprechen von 0,8% bzw. 2,5%.7 «Also enttäuschende Resultate», kommentierte der Redner. De Bono et al. untersuchten die Gabe von Enzalutamid nach einer mindestens 24-wöchigen Behandlung mit Abirateron. 8 «Die Studie zeigte eine Aktivität von Enzalutamid bei selektionierten Patienten, die sehr gut auf Abirateron angesprochen hatten», so Dr. Omlin.
Er fasste schliesslich zusammen: «Die Therapiesequenz bei kastrationsresistenten Tumoren wird zunehmend komplexer, da sie von unserer Wahl in der kastrationsnaiven Situation abhängt. Abirateron nach Enzalutamid zeigt eine geringe Aktivität, während Enzalutamid nach Abirateron bei selektionierten Patienten eine moderate Aktivität zeigt. Und ganz wichtig wird wahrscheinlich die Frage sein, welche Therapie wir bei einem Progress nach ADT plus Abirateron wählen sollen.»

Literatur: