ESMO-Highlights 2017 zum Lungenkarzinom

Jatros

Autor:

OA Dr. Maximilian J. Hochmair

Leiter der Onkologischen Ambulanz und Tagesklinik Respiratory Oncology Unit Otto-Wagner-Spital, Wien E-Mail: maximilian.hochmair@wienkav.at

23.11.2017

Am diesjährigen Kongress der ESMO in Madrid wurden mehrere wichtige Studien zur Therapie des Bronchialkarzinoms präsentiert, die in Zukunft großen Einfluss auf den klinischen Alltag haben werden. Zum einen gab es neue Daten und Updates zum Einsatz von Checkpoint- und Kinase-Inhibitoren. Zum anderen wurden auch abseits davon Studien zum Follow-up nach Operation des Bronchialkarzinoms vorgestellt. Die wichtigsten Daten werden im folgenden Bericht zusammengefasst. <hr /> <h2>Durvalumab als neue Option bei NSCLC im Stadium III</h2> Bei etwa einem Drittel aller Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) wird die Diagnose erst im Stadium III gestellt. Wenn die Patienten nicht operiert werden können, erhalten Fitte im Optimalfall eine simultane Chemoradiotherapie, die allerdings selten eine komplette Remission erzielt. Bisher war der Stellenwert der Immuntherapie in dieser Situation nicht bekannt. Die PACIFIC-Studie hat nun erstmals den Einsatz des PD-L1-Inhibitors Durvalumab nach simultaner Chemoradiotherapie untersucht. In der multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden Patienten mit NSCLC im Stadium III nach zumindest 2 Zyklen simultaner Chemoradiotherapie 2:1 in den Durvalumab-Arm (10mg/kg, q2w) oder den Placeboarm randomisiert. Der primäre Endpunkt waren das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST-1.1-Kriterien und das Gesamtüberleben (OS). Am ESMO-Kongress wurden nun die beeindruckenden PFS-Daten präsentiert, die gleichzeitig im &bdquo;New England Journal of Medicine“ publiziert wurden.1, 2 Das mediane PFS war im Durvalumab-Arm etwa dreimal länger als im Placeboarm (16,8 vs. 5,6 Monate; HR: 0,52, p<0,0001) (Abb. 1). In der Subgruppenanalyse profitierten alle Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression von der Durvalumab-Therapie außer jene mit EGFR-Mutation. Auch die objektive Ansprechrate war im Durvalumab-Arm deutlich höher als im Kontrollarm (28,4 vs. 16,0 % ; p<0,001). Das Auftreten von neuen Läsionen, z.B. in Lymphknoten, Gehirn, Lunge oder Leber, war unter Durvalumab-Therapie seltener. Ebenso konnte die Dauer bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder Tod mit Durvalumab deutlich verzögert werden (23,2 vs. 14,6 Monate). Bezüglich Nebenwirkungen zeigte sich ein von Immuntherapeutika bereits bekanntes Profil: Rash, Hypothyreose, Fieber und Durchfall traten unter Durvalumab häufiger auf. Besonderes Augenmerk wurde in der Studie wegen der vorangegangenen Strahlentherapie auf die Pneumonie gelegt, die generell im Durvalumab-Arm häufiger auftrat als im Placeboarm. Allerdings gab es kaum einen klinisch relevanten Unterschied beim Auftreten von schweren Pneumonien (Grad 3/4: 3,4 vs. 2,6 % ; Grad 5: 1,1 vs. 1,7 % ). Insgesamt brachen 6,3 % der Durvalumab-Patienten und 4,3 % der Placebopatienten die Therapie aufgrund von Pneumonitis ab. Aufgrund der präsentierten Daten stellt Durvalumab also eine sehr vielversprechende therapeutische Option für Patienten mit NSCLC im Stadium III dar und wird bereits in Österreich im Rahmen eines &bdquo;Named patient use“-Programms angeboten. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1706_Weblinks_s22_1.jpg" alt="" width="1457" height="828" /> <h2>FLAURA-Studie zum Erstlinieneinsatz von Osimertinib</h2> Derzeit werden EGFR-mutierte NSCLC-Patienten in der Erstlinie mit den Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Afatinib, Erlotinib und Gefitinib bis zum Progress behandelt. Bei mehr als 60 % der Patienten tritt im Laufe der Therapie die T790M-Mutation auf, diese Patienten werden in der Folge mit dem TKI Osimertinib behandelt. Eine kürzlich im &bdquo;Clinical Journal of Oncology“ besprochene Phase-I-Studie hat gezeigt, dass mit Osimertinib in der Erstlinie unabhängig vom EGFR-T790M-Status ein medianes PFS von 20,5 Monaten erzielt wird.3 In der randomisierten Phase-III-Studie FLAURA wurde nun der Einsatz von Osimertinib in der Erstlinie im Vergleich zu Gefitinib und Erlotinib (&bdquo;standard of care“, SOC) bei Patienten mit EGFR-Exon-19-Deletion oder -L858R-Mutation untersucht.4 In die Studie wurden auch Patienten mit Hirnmetastasen eingeschlossen. Am ESMO-Kongress wurden die PFS-Daten (primärer Endpunkt) präsentiert. Das mediane PFS war in der Osimertinib-Gruppe im Vergleich zu SOC deutlich länger (18,9 vs. 10,2 Monate; HR: 0,46; p<0,0001) (Abb. 2). Es ist hier allerdings wichtig zu erwähnen, dass Afatinib, das in Österreich am häufigsten in der Erstlinie verwendet wird, leider nicht in die Studie als SOC miteingeschlossen wurde. In der Subgruppenanalyse konnte festgestellt werden, dass alle Patienten von der Osimertinib-Therapie profitieren. Auch bei Patienten mit Hirnmetastasen hat Osimertinib eine ähnliche Wirkung. Die Ansprechrate war ähnlich bei Osimertinib und Placebo, die mediane Ansprechdauer war jedoch unter Osimertinib deutlich länger (17,2 vs. 8,5 Monate). Im Nebenwirkungsprofil zeigte sich, dass Osimertinib im Vergleich zum SOC generell besser verträglich ist. Das Gesamtüberleben (OS) wurde am Kongress noch nicht präsentiert, man wird hier noch die entsprechenden Daten abwarten müssen. Es wurde im Vortrag allerdings erwähnt, dass nur wenige Patienten des SOC-Arms Osimertinib beim Auftreten der EGFR-T790M-Mutation erhielten. Somit kann nicht beantwortet werden, ob die Sequenz (1st/2nd-Generation-TKI gefolgt von Osimertinib) oder der sofortige Einsatz von Osimertinib besser ist. Die derzeit gezeigten Daten werden die tägliche Praxis allerdings nicht verändern. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1706_Weblinks_s22_2.jpg" alt="" width="1459" height="831" /> <h2>Follow-up nach NSCLC-Resektion</h2> Eine Phase-III-Studie aus Frankreich hat das optimale Follow-up nach kompletter Resektion bei NSCLC untersucht.5 Derzeit wird nach den ESMO-Empfehlungen in den ersten 2–3 Jahren alle 6 Monate eine Kontrolle durchgeführt. Es ist allerdings nicht klar definiert, in welcher Form diese Kontrollen stattfinden sollen – es fehlen auch klinische Studien dazu. Die Positronenemissionstomografie (PET-CT) wird jedenfalls nicht empfohlen. In der französischen Studie wurde nun ein minimales mit einem maximalen Follow-up verglichen. Das minimale Follow-up beinhaltet eine Patientenanamnese, eine klinische Untersuchung, ein Lungenröntgen und nur bei Beschwerden oder Abnormitäten ein CT. Beim maximalen Follow-up wird das CT immer durchgeführt und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen und großzelligen Karzinomen eine Bronchoskopie. Insgesamt konnte in der groß angelegten Studie überraschenderweise kein signifikanter Unterschied im medianen Gesamtüberleben zwischen den beiden Follow-up-Gruppen festgestellt werden (123,6 vs. 99,7 Monate; HR: 0,94; p=0,37). Auch im krankheitsfreien Überleben (DFS) gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied (medianes DFS: 59,2 Monate vs. nicht erreicht; HR: 1,13; p=0,07). Sowohl beim OS nach etwa 72 Monaten als auch beim DFS gab es jedoch einen Trend zugunsten der Patientengruppe mit dem maximalen Follow-up. In einer explorativen Analyse stellte sich heraus, dass durch die CTs im maximalen Follow-up wieder auftretende und sekundäre Karzinome früher erkannt werden und es deshalb auf lange Sicht einen Überlebensvorteil gibt. Die Schlussfolgerung der Studienautoren ist, dass ein halbjährlicher CT-Scan in den ersten 2 Jahren nicht sehr sinnvoll ist und stattdessen von Anfang an ein jährlicher CT-Scan durchgeführt werden sollte. <h2>Dabrafenib plus Trametinib beim BRAF-mutierten NSCLC</h2> Bei etwa 1–2 % der NSCLC-Patienten tritt die BRAF-V600E-Mutation auf. Erfahrungsgemäß spricht diese Patientengruppe nur schlecht auf eine Chemotherapie an. Basierend auf der BRF1139287-Studie wurde der BRAF-Inhibitor Dabrafenib plus dem MEK-Inhibitor Trametinib bereits von der EMA für diese Indikation zugelassen. Am ESMO-Kongress wurden die Ergebnisse der Kohorte C dieser Studie präsentiert, in der Dabrafenib plus Trametinib in der Erstlinientherapie untersucht wurde.6 Das PFS betrug 10,9 Monate (durch den Prüfarzt beurteilt; 95 % CI: 7,0–16,6) bzw. 14,6 Monate (durch unabhängiges Komitee [IRC] beurteilt; 95 % CI: 7,0–22,1). Das mediane Gesamtüberleben belief sich auf 24,6 Monate (95 % CI: 12,3 bis nicht erreicht), das 2-Jahres-OS auf 51 % (95 % CI: 33–67). Die Ansprechrate lag bei 64 % und die mediane Ansprechdauer bei 10,4 bzw. 15,2 Monaten (durch den Prüfarzt bzw. ein IRC beurteilt). Bezüglich Nebenwirkungen ergaben sich in dieser Kohorte keine Neuigkeiten. Aufgrund dieser durchwegs positiven Studienresultate sollte Dabrafenib plus Trametinib der Goldstandard in der Erstlinie bei BRAF-mutierten NSCLC-Patienten sein. <h2>3-Jahres-Follow-up zu Nivolumab beim NSCLC</h2> Am ESMO-Kongress wurden die Updates zu den beiden CheckMate-Studien 017 und 057 vorgestellt.7 Zuvor konnte in beiden Studien gezeigt werden, dass Nivolumab der Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC in der Zweitlinie klar überlegen ist. Die präsentierten 3-Jahres-Überlebensdaten bestätigten weiterhin einen deutlichen Vorteil von Nivolumab. In der CheckMate-017-Studie beim Plattenepithelkarzinom betrug die 3-Jahres-OS-Rate für Nivolumab 16 % vs. 6 % für Docetaxel (HR: 0,62). Beim Nicht-Plattenepithelkarzinom (CheckMate 057) war das Ergebnis ähnlich, mit 18 vs. 9 % (HR: 0,73). In der Auswertung der 3-Jahres-OS-Analyse nach PD-L1-Expression konnte gezeigt werden, dass alle Gruppen – auch jene ohne PD-L1-Expression – länger überleben. Am meisten profitieren jedoch Patienten mit einem hohen PD-L1-Expressionsstatus. <h2>Erste Studie zur Dauer der Immuntherapie mit Nivolumab</h2> Bis jetzt ist die Frage, wie lange Checkpoint-Inhibitoren bei erfolgreicher Therapie verabreicht werden sollen, noch nicht untersucht worden. Die CheckMate-153-Studie hat nun genau dies bei NSCLC-Patienten unter Nivolumab-Therapie geprüft.8 Die Patienten mit mindestens einer vorangegangenen Therapie wurden nach 1 Jahr Nivolumab-Therapie in zwei Gruppen randomisiert: Eine erhielt weiterhin Nivolumab (n=76), in der anderen wurde Nivolumab abgesetzt, durfte jedoch beim Progress wieder fortgesetzt werden (n=87). Das Ergebnis dieser Studie war eindeutig: Die PFS-Rate war nach einem Jahr in der Nivolumab-Gruppe deutlich höher als in jener, bei der Nivolumab abgesetzt worden war (65 vs. 40 % ). Das mediane PFS betrug in der Gruppe mit Therapieabbruch 10,3 Monate, während es in der Nivolumab-Gruppe noch nicht erreicht wurde (HR: 0,42; 95 % CI: 0,25–0,71) (Abb. 3). Bei den Daten zum Gesamtüberleben gab es einen Trend für die Nivolumab-Erhaltungs-Gruppe, allerdings ist es derzeit noch zu früh, um hier klare Aussagen zu treffen. Des Weiteren wurden die Daten zu jener Patientengruppe präsentiert, die nach Nivolumab-Absetzen und Progress wieder mit Nivolumab behandelt wurden. Viele dieser Patienten profitierten jedoch kaum mehr vom Wiedereinsetzen der Therapie und verstarben frühzeitig. Die Take-Home-Message der CheckMate-153-Studie ist deshalb, dass ein Abbruch der Nivolumab-Therapie nach einem Jahr nicht empfehlenswert ist und die Therapie fortgesetzt werden soll. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1706_Weblinks_s22_3.jpg" alt="" width="1457" height="783" /> <h2>Blut-basierter Biomarker für Immuntherapie</h2> Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab ist in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC unabhängig vom PD-L1-Status zugelassen. Am WCLC-Kongress 2016 wurde bereits eine Studie präsentiert, die zeigte, dass die Tumormutationslast (&bdquo;tumor mutational burden“, TMB) im Tumorgewebe mit dem klinischen Ansprechen auf Atezolizumab korreliert.9 Allerdings gibt es bei etwa 30 % der NSCLC-Patienten kein adäquates testbares Tumorgewebe, weshalb hier zirkulierende Tumor-DNA eine Alternative darstellt. Deshalb etablierten David Gandara und Kollegen einen Blut-basierten Assay zur Testung der Tumormutationslast im Blut (bTMB) und untersuchten die Korrelation mit dem klinischen Ansprechen auf Atezolizumab.10 In der OAK-Studie konnten mit dieser Methode bei hohem bTMB ein verlängertes PFS und OS festgestellt werden. Je höher die Tumormutationslast im Blut war, desto länger waren das PFS und OS. Die Korrelation zwischen TMB aus Tumorgewebe und Blut war in der Studie nicht immer optimal, kann aber zu einem Teil mit der Tumorheterogenität erklärt werden. Wie schon in anderen Studien gezeigt, wiesen Raucher auch im Blut eine höheren TMB auf. Überraschenderweise konnte keine Korrelation zwischen bTMB und PD-L1-Expressionsstatus festgestellt werden. Für die Klinik wäre es natürlich wünschenswert, so einen Marker so bald wie möglich zur Verfügung zu haben. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Paz-Ares L et al.: PACIFIC: A double-blind, placebo-controlled Phase III study of durvalumab after chemoradiation therapy (CRT) in patients with stage III, locally advanced, unresectable NSCLC. ESMO 2017; Abstr. LBA_1PR 2 Antonia SJ et al.: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1709937: [Epub ahead of print] 3 Ramalingam S et al.: Osimertinib as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2017; doi: 10.1200/JCO.2017.74.7576: [Epub ahead of print] 4 Ramalingam S et al.: Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. ESMO 2017; Abstr. LBA_PR 5 Westeel V. et al.: Results of the phase III IFCT-0302 trial assessing minimal versus CT-scan-based follow-up for completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017; Abstr. 1273O 6 Planchard D et al.: Phase 2 trial (BRF113928) of dabrafenib (D) plus trametinib (T) in patients (pts) with previously untreated BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017; Abstr. LBA51 7 Felip Font E et al.: Three-year follow-up from CheckMate 017/057: Nivolumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017; Abstr. 1301PD 8 Spigel D et al.: Randomized results of fixed-duration (1-yr) vs continuous nivolumab in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017; Abstr. 1297O 9 Kowanetz M et al.: Tumor mutation Burden (TMB) is associated with improved efficacy of atezolizumab in 1L and 2L+ NSCLC patients (ID 6149). WCLC 2016; Abstr. OA20.01 10 Gandara DR et al.: Blood-based biomarkers for cancer immunotherapy: Tumor mutational burden in blood (bTMB) is associated with improved atezolizumab (atezo) efficacy in 2L+ NSCLC (POPLAR and OAK). ESMO 2017; Abstr. 1295O </div>

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