Fachthema

Antibiotikaresistenzen

MRGN-Therapie im Krankenhaus

Jatros, 21.09.2017

Bericht:
Dr. Norbert Hasenöhrl
Quelle:
Vortrag „MRGN-Therapie im Krankenhaus“ von Univ.-Prof. Dr. Florian Thalhammer im Rahmen des „Giftigen Donnerstags Hospital“, 10. November 2016, Graz

Infektiologie

Multiresistente gramnegative Erreger sind jene Gruppe von Bakterien, die in der Infektiologie weltweit die größten Sorgen bereiten. Stämme, die gegen nahezu alle gängigen Antibiotika Resistenzen aufweisen, sind keine Seltenheit mehr. Alternativen sind dringend notwendig, zumal inzwischen auch zunehmend Carbapenemase-bildende Stämme isoliert werden. Als Alternativen zu Carbapenem bieten sich neue Kombinationen von Betalaktamen und Betalaktamaseinhibitoren an. Auch das Cephamycin Cefoxitin bietet interessante Optionen.

Keypoints

  • Die Mikrobiologie ist heute wichtiger denn je – gerade MRGN müssen gezielt behandelt werden.
  • Carbapeneme sollten nur bei entsprechender Indikation eingesetzt werden.
  • Wo es möglich ist, sollten Alternativen wie z.B. Amoxicillin/Clavulansäure oder Piperacillin/ Tazobactam zum Einsatz kommen.
  • Cephalosporine sollten nach Möglichkeit vermieden werden.
  • Cefoxitin könnte jedoch eine Alternative zu Carbapenemen bei ESBL-bildenden E. coli darstellen.
  • Die Verwendung von (neuen) Betalaktam/ Betalaktamaseinhibitor- Kombinationen anstelle von Carbapenemen ist sinnvoll, aber eine Kostenfrage.
  • Krankenhaushygienische Maßnahmen sollten strikt beachtet werden.
  • Risikopatienten (Anamnese wichtig!) sollten isoliert werden.

Während in Europa und damit auch in Österreich die Rate an multiresistenten Staphylokokken, wie MRSA, im Wesentlichen konstant bleibt oder sogar absinkt, haben wir ein schon seit Jahren zunehmendes Problem mit multiresistenten gramnegativen Erregern“, so Univ.- Prof. Dr. Florian Thalhammer, Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin, Medizinische Universität Wien.

Resistenzmechanismen

Einer der wesentlichen Resistenzmechanismen von Enterobakterien ist die Produktion von Betalaktamasen. Diese können unterschiedlich eingeteilt werden. Üblich ist u.a. die Einteilung nach Ambler (Klassen A-D). Neben sogenannten „Extended spectrum“-Betalaktamasen (ESBL) gibt vor allem auch die Zunahme von Carbapenemase-produzierenden Enterobakterien- Stämmen Anlass zur Sorge. Zur letzteren Gruppe gehören z.B. Metallobetalaktamasen wie VIM oder NDM (Ambler- Klasse B) sowie OXA-48 (Klasse D) oder KPC (Klasse A). ESBL werden häufig von Klebsiellen, E. coli und Proteus mirabilis gebildet, eher selten von Enterobacter-Spezies, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Morganella morganii oder Serratia marcescens.

MRGN

Im Jahr 2012 schuf das Robert-Koch- Institut (RKI) in Deutschland eine Definition für multiresistente gramnegative Erreger, kurz MRGN. Die Definition basiert nicht auf dem Resistenzmechanismus, sondern lediglich auf der phänotypischen Resistenz gegen bestimmte Leitsubstanzen, ist also per definitionem keine mikrobiologische, sondern eine krankenhaushygienische Einteilung. Tabelle 1 zeigt die vier hier relevanten Antibiotikagruppen und ihre Leitsubstanzen.

Ist ein Erreger gegen drei dieser vier Substanzgruppen resistent, so wird er als „3MRGN“ bezeichnet, ist er gegen alle vier Gruppen resistent, so lautet die Bezeichnung „4MRGN“.

Therapiemöglichkeiten

Gegen Enterobakterien, die zur Gruppe der 4MRGN zählen, gibt es nur wenige Therapiemöglichkeiten. Infrage kommen unter anderem Colistin, Tigecyclin und evtl. Fosfomycin.
Colistin (oder Polymyxin E) ist eigentlich eine jahrzehntealte Substanz, die in letzter Zeit aufgrund der MRGN-Problematik eine Renaissance erfahren hat. Als „loading dose“ werden 12 Millionen Einheiten verabreicht, als Erhaltungsdosis zweimal täglich 4,5 Millionen Einheiten. Die Infusionsdauer kann bis zu zwei Stunden betragen. Eine Aufteilung auf drei Einzeldosen ist möglich.
Ein interessanter Ansatz ist die Kombination von Colistin mit Daptomycin bei Infektionen mit Acinetobacter baumannii. Während eine Monotherapie mit Daptomycin in diesem Fall wirkungslos bleibt, wirkt die Kombinationstherapie besonders gut. Das dürfte – wenngleich es sich hier noch um eine Hypothese handelt – daran liegen, dass Colistin es durch Aufbrechen der Zellmembran ermöglicht, dass Daptomycin, das sonst nur bei grampositiven Erregern wirkt, seine Zielstruktur erreicht.

Tigecyclin wirkt gegen eine Reihe von grampositiven und gramnegativen Erregern, darunter auch ESBL-bildende Enterobakterien und Acinetobacter baumannii sowie Stenotrophomonas maltophilia, nicht jedoch gegen Pseudomonas aeruginosa. Laut Fachinformation wird am ersten Tag eine „loading dose“ von 100mg verabreicht, ab dem zweiten Tag zweimal 50mg (allerdings sind aus klinischer Sicht Tagesdosen von 200 bis 300mg Tigecyclin notwendig und erprobt). Die Verabreichung mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme reduziert eine häufige Nebenwirkung von Tigecyclin, die Übelkeit, während eine Infusionsdauer von mehr als vier Stunden das Risiko für Nausea erhöht.

Mögliche Strategien

Grundsätzlich lassen sich verschiedene Strategien definieren, um das MRGN-Problem in den Griff zu bekommen. Grundlage ist zunächst eine gute Zusammenarbeit mit dem mikrobiologischen Labor, da es gerade bei MRGN auch auf die exakte Bestimmung des Resistenzmechanismus ankommt. Die zweite Grundlage besteht in der möglichst exakten Definition und Anwendung krankenhaushygienischer Maßnahmen – und somit in einer guten Kooperation mit den zuständigen Krankenhaushygienikern. Risikopatienten sollten im Zweifelsfall isoliert werden.

Antibiotic Stewardship ist ein Prinzip, das bei der Auswahl von antimikrobiellen Substanzen stets mitgedacht werden sollte.

Carbapeneme gelten als Reservesubstanzen, wenn andere Betalaktame nicht mehr wirken. Ihre Wirksamkeit beruht, wie bei allen Betalaktamen, auf der Zeit, während deren der Plasmaspiegel über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegt. Daher ist die Wirksamkeit von Carbapenemen vor allem eine Frage der Dosierung. Leider entsprechen die zugelassenen Dosierungen nicht immer den klinischen Notwendigkeiten. So sollten Carbapeneme in Dosierungen von dreimal 1 bis 2g täglich verabreicht werden.

Die Frage ist, ob man Alternativen zu Carbapenemen bereits vorsorglich oder erst dann einsetzen sollte, wenn Carbapenemresistenzen auftreten.

Eine wichtige Rolle werden in Zukunft neue Kombinationen von Betalaktamen (BL) mit (ebenfalls neuen) Betalaktamaseinhibitoren (BLI) spielen. Einer dieser neuen BLI ist Avibactam, das sich u.a. dadurch von anderen BLI differenziert, dass es keine Betalaktamstruktur aufweist und damit auch keine Betalaktamasen induziert. Avibactam stellt die Aktivität von Ceftazidim (mit dem es als Fixkombination vorliegt) und anderen BL-Antibiotika gegen Betalaktamasen der Klassen A, C und D wieder her und erlaubt damit den Einsatz niedrigerer Wirkstoffkonzentrationen.

Eine Möglichkeit, BLI zu beurteilen, ist die Messung der Anzahl von BLI-Molekülen, die notwendig sind, um eine Betalaktamase irreversibel zu hemmen. Dieser Wert liegt für Clavulansäure oder Sulbactam bei einigen Betalaktamasen im fünfoder sechsstelligen Bereich, während es bei Avibactam nur ein bis fünf Moleküle braucht.

Neue derzeit noch nicht verfügbare Kombinationen, wie z.B. Ceftarolin/Avibactam, würden ein noch breiteres Wirkspektrum aufweisen als Ceftazidim/Avibactam, das bereits erhältlich ist.

Wichtig ist, dass die Wirkung des BLI während der gesamten Wirkdauer des BL anhalten muss; es ist also eine ähnliche Pharmakokinetik von BL und BLI erforderlich. Hier ist auch auf den Einfluss der Nierenfunktion zu achten.

Eine weitere bereits erhältliche Kombination ist Ceftolozan/Tazobactam. Diese Kombination zeigt in vitro Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, einschließlich von Stämmen, die gegen Ceftazidim, Meropenem, Levofloxacin und Piperacillin/ Tazobactam resistent sind, gegen E. coli und Klebsiella pneumoniae, jeweils einschließlich ESBL-positiver Stämme.

Die Rolle von Cefoxitin

Cefoxitin ist ein Cephamycin-Antibiotikum, eine Klasse, die mit den Cephalosporinen sehr nah verwandt ist und ihnen manchmal auch zugerechnet wird. Erste Daten weisen darauf hin, dass Cefoxitin bei Infektionen mit ESBL-bildenden E. coli eine Alternative zu Carbapenemen darstellen könnte. Derzeit bestehen hohe Empfindlichkeitsraten von ESBL-bildenden E. coli gegen Cefoxitin – in einer Studie lagen diese bei 90%.

Literatur: