Thema

Dauer der adjuvanten Chemotherapie beim Kolorektalkarzinom – ein Hauptthema am ASCO 2017

Leading Opinions, 21.09.2017

Autor:
Prof. Dr. med Florian Otto
Hämatologie und internistische Onkologie
Tumor- und Brustzentrum ZeTuP, St. Gallen
E-Mail: florian.otto@zetup.ch

Onkologie | Gastroenterologie

Es mag verwundern, dass in Zeiten, in welchen die Onkologie von Diskussionen um Immuntherapie und zielgerichtete Therapieansätze dominiert wird, der Fokus der Debatte beim kolorektalen Karzinom auf einer etwas angestaubt erscheinenden Frage lag: der Dauer der adjuvanten Therapie. Eher nebenbei ging es an der «oral abstract session» am Montagnachmittag auch um molekulare Daten, «targeted therapies» und Vitamin D.

Keypoints

  • Zur Vermeidung einer anhaltenden Neurotoxizität kann die Dauer der adjuvanten Oxaliplatin- haltigen Chemotherapie beim Kolonkarzinom im Stadium III bei vielen Patienten auf 3 Monate abgekürzt werden.
  • Auch nach Abgleich bezüglich bekannter klinischer und molekularer Risikofaktoren sind metastasierte Karzinome des rechten Hemikolons mit einer schlechteren Prognose behaftet.
  • Insgesamt ist kein Vorteil von SIRT zusätzlich zur Chemotherapie festzustellen.
  • Hochdosis-Supplementation von Vitamin D3 könnte das Überleben von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom verlängern.
  • Vemurafenib steigert die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Irinotecan und Cetuximab bei BRAF-mutierten Tumoren.

Adjuvante Therapie – kürzer und dennoch wirksam?

Die adjuvante Chemotherapie, die derzeit bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen zum Einsatz kommt, besteht aus einem Fluoropyrimidin (entweder 5-Fluorouracil oder Capecitabin) und häufig auch Oxaliplatin und wird 6 Monate lang verabreicht. Von dieser Therapie profitieren etwa 20% der damit behandelten Patienten (50–60% geheilt durch Chirurgie allein, 12–15% durch Fluoropyrimidin, 6% durch Oxaliplatin, Rezidiv bei 25%). Oxaliplatin kann aber – abhängig von der Summendosis – zu einer über Jahre anhaltenden Neuropathie führen. Zur Frage, ob mit einer Reduktion der Dauer der adjuvanten Therapie von 6 auf 3 Monate eine geringere Toxizität bei erhaltener Wirksamkeit erreicht werden kann, sind drei Einzelstudien sowie eine Metaanalyse dieser sowie drei weiterer Studien präsentiert worden.

Drei Studien – drei unterschiedliche Ergebnisse

Thierry André präsentierte die Ergebnisse der französischen IDEA-Studie an 2012 Patienten im Stadium III, von welchen die meisten (90%) mFOLFOX6 erhalten hatten, einige (10%) CAPOX. Bezüglich des krankheitsfreien Überlebens zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der 6-monatigen Therapiedauer (HR: 1,24). Lediglich in der mit CAPOX therapierten kleinen Subgruppe ergab sich kein Unterschied zwischen 3 und 6 Monaten Therapiedauer.
Die italienische TOSCA-Studie wurde von Alberto Sobrero vorgestellt. Für diese waren 3614 Patienten (ein Drittel im Stadium II, zwei Drittel im Stadium III) rekrutiert worden, von welchen zwei Drittel FOLFOX und ein Drittel CAPOX (nicht randomisiert, «investigators’ choice») erhielten. Eine Nichtunterlegenheit des 3-monatigen Regimes konnte bei einer Hazard-Ratio von 1,14 nicht nachgewiesen werden. Ein kontraintuitives Ergebnis der Studie war, dass Patienten im Stadium II besonders von der längeren Therapiedauer zu profitieren schienen.
SCOT ist der Name der von Timothy Iveson präsentierten Studie, in welche Patienten aus sechs Ländern – überwiegend aus dem United Kingdom – eingeschlossen worden waren: 6088 Patienten mit kolorektalem Karzinom (18% Rektumkarzinome) im Stadium II (Hochrisiko) oder im Stadium III. In dieser Studie hatte die Mehrheit CAPOX erhalten (zwei Drittel), nur ein Drittel der Patienten war mit FOLFOX therapiert worden.
SCOT, die grösste der drei Studien und diejenige mit dem höchsten Anteil an CAPOX-Therapien, konnte mit einer Hazard- Ratio von 1,006 bezüglich des krankheitsfreien Überlebens eine Nichtunterlegenheit der kürzeren Therapiedauer zeigen.

Konsensus-Empfehlung der IDEA-Kollaboration

Um aus möglichst vielen Daten doch eine Handlungsanweisung für die Praxis ableiten zu können, haben sich die Forscher der drei oben aufgeführten sowie dreier weiterer Studien (Alliance/SWOG 80702 aus den USA resp. Kanada, ACHIEVE aus Japan, HORG aus Griechenland) zusammengetan. Die auf individuellen Patientendaten beruhende Datenauswertung der IDEA-Kollaboration wurde von Qian Shi (Mayo Clinic) an der Plenarsitzung vorgetragen. In die Auswertung eingeschlossen waren 12 834 Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III, wobei die Nichtunterlegenheit der 3-monatigen adjuvanten Oxaliplatin-haltigen Therapie untersucht werden sollte. Ein 12%iger Anstieg des relativen Risikos bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (HR: 1,12) war von Forschern und Patientenvertretern als akzeptable Obergrenze für die Nichtunterlegenheit der kürzeren Therapie festgelegt worden. Im gesamten Patientenkollektiv ergab sich mit der 3-Monats- Therapie zwar nur ein Anstieg des relativen Risikos von 7% (HR: 1,07), das Konfidenzintervall erstreckte sich aber von 1,00 bis 1,15 und überschritt somit den vordefinierten Cut-off von 1,12. Die Nichtunterlegenheit der kürzeren Therapie konnte somit formal nicht bewiesen werden.
Eine geplante Subgruppenanalyse bezüglich des T- und des N-Stadiums wies auf eine besondere Risikoerhöhung bei Patienten mit T4-Tumoren hin (HR: 1,16), deutlich geringer bei T1–3. N1 unterschied sich nicht von N2 (HR: 1,07). Nicht vordefiniert war eine Zusammenfassung in eine Hochrisikogruppe (T4 und/oder N2). Hier ergab sich eine Hazard-Ratio von 1,12 im Vergleich zu 1,01 bei allen anderen Patienten. Geplant war jedoch eine Auswertung bezüglich des Chemotherapieprotokolls: Während bei Anwendung von FOLFOX ein kürzeres krankheitsfreies Überleben (–2,4%) nach drei Jahren bei der verkürzten Therapie zu beobachten war, wurde bei CAPOX sogar ein Vorteil der kürzeren Therapie (+1,1%) festgestellt. Allerdings war das Chemotherapieregime in den Studien nicht randomisiert zugeteilt worden, sodass diesbezüglich ein «selection bias» nicht auszuschliessen ist. Als Grund für einen möglichen Unterschied zwischen FOLFOX und CAPOX wurden in der Diskussion die höhere Oxaliplatin- Dosis bei CAPOX in den ersten vier Therapiewochen («hit hard and early ») sowie die kontinuierlichere Fluoropyrimidin- Gabe genannt.
Sehr deutlich war der Unterschied im Hinblick auf die Neurotoxiziät festzustellen. Nach 3-monatiger Therapie lag die Rate der Patienten mit Grad-3/4-Neurotoxizität bei 3%, nach 6-monatiger Therapiedauer bei 16% (FOLFOX) bzw. 9% (CAPOX).
Aus diesen Daten haben die Mitglieder der IDEA-Kollaboration eine Therapieempfehlung abgeleitet. So soll die Therapiedauer bei Patienten mit Kolonkarzinom in den Stadien T1–3 N1 generell auf 3 Monate einer Oxaliplatin-haltigen Therapie reduziert werden. Im Hochrisikostadium T4 und/oder N2 soll eine Verlängerung der Therapiedauer auf 6 Monate von den beobachteten Nebenwirkungen, der Patientenpräferenz, der Einschätzung des Rückfallrisikos und dem verwendeten Regime (FOLFOX vs. CAPOX) abhängig gemacht werden.

EGFR-Blockade oder Angiogeneseinhibition?

Zwei Präsentationen gaben Daten retrospektiver Auswertungen der amerikanischen CALGB/SWOG-80405-Studie wieder, die randomisiert die Gabe von Cetuximab versus Bevacizumab zu einer FOLFOX- oder FOLFIRI-basierten Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht hatte.
Am letztjährigen Meeting der ASCO waren Unterschiede zwischen rechts- und linksseitigem Primärtumorsitz im Fokus der Diskussion gestanden. Es war vermutet worden, dass die bessere Prognose der linksseitigen kolorektalen Karzinome auf bekannte klinische und molekulare Faktoren zurückgeführt werden könne (s.a. Michael S. Lee, ASCO 2016). Alan Venook zeigte nun Daten aus der o.g. Studie zur Verteilung von Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, synchroner versus metachrone Metastasierung, Mikrosatelliteninstabilität, RAS/RAF-Mutationen sowie «consensus molecular subtype», CMS, 1–4. Nach Abgleich all dieser Faktoren blieb jedoch immer noch ein deutlich erhöhtes Risiko der rechtsseitigen Tumoren (HR: 1,39). Auch die Erklärung durch eine bei Erstdiagnose möglicherweise höhere Tumorlast rechtsseitiger Tumoren hielt der Analyse nicht stand. Was erklärt also den Unterschied? Diskutiert wurde eine unterschiedliche Biologie der Ursprungszelle, aus der die Karzinome hervorgehen, wo sich das rechte Hemikolon embryologisch doch vom «midgut» ableitet, das linke Hemikolon vom «hindgut».
Federico Innocenti stellte die Untersuchung von Mutationsprofilen mittels PCRGenotypisierung, Mikrosatellitenanalyse und «next-generation sequencing» an Tumoren aus der CALGB/SWOG-80405-Studie vor. In dieser retrospektiven Auswertung der Daten von einigen Hundert Patienten zeigten sich BRAF-Mutationen als ungünstiger prognostischer Faktor bezüglich des Überlebens (12,9 vs. 34,2 Monate), waren aber nicht prädiktiv für eine Wirksamkeit von Cetuximab vs. Bevacizumab. Anders war dies bei Vorliegen einer hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H). So lässt sich aus dem MSIH- Status zwar keine prognostische Information ableiten, der Einsatz von Bevacizumab war aber mit einem längeren Überleben korreliert im Vergleich zu Cetuximab (30,3 vs. 11,5 Monate). Da diese Beobachtung jedoch auf den Daten von lediglich 31 Patienten beruht, ist hinsichtlich Interpretation und Umsetzung in die klinische Praxis sicher Vorsicht geboten.

Vitamin D zur Chemotherapie

Es gibt gute Gründe, den Einfluss einer Supplementation von Vitamin D auf das Überleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) zu untersuchen. So hatte eine retrospektive Analyse der oben schon mehrfach erwähnten CALGB/SWOG-80405-Studie (ASCO 2015) eine positive Korrelation von höheren 25-Hydroxy-Vitamin-D3-Spiegeln mit dem Gesamtüberleben gezeigt, und auf KRK-Zellen konnte eine Expression des Vitamin-D-Rezeptors nachgewiesen werden. Nun hat Kimmie Ng die Ergebnisse einer Phase-II-Studie vorgestellt, in der 139 Patienten mit metastasierten KRK randomisiert Vitamin D3 – entweder in der Standarddosis von 400IU/Tag oder in der Hochdosis (4000IU/Tag nach Aufsättigungsphase mit 8000IU/Tag) erhalten hatten. Alle Patienten waren ausserdem mit FOLFOX und Bevacizumab therapiert worden. Bezüglich des primären Endpunktes progressionsfreies Überleben fiel die Studie signifikant positiv aus (11,2 vs. 13,1 Monate; p=0,04; HR: 0,69). Zusätzlich wurde in der Hochdosis-Gruppe eine Verringerung der Rate an Diarrhö gesehen.

SIRT bei Lebermetastasen

Die FOXFIRE-Studie hatte randomisiert den Einsatz von SIRT (selektive interne Radiotherapie) mit Yttrium-90-Mikrosphären zur Therapie von Lebermetastasen zusätzlich zur Systemtherapie mit FOLFOX untersucht. 35% der 1103 untersuchten Patienten zeigten zusätzlich zu den Lebermetastasen eine limitierte extrahepatische Metastasierung, bei 50% war der Primärtumor in situ. Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht, wie Ricky Sharma berichtete. Eine Subgruppenanalyse wies auf einen Vorteil durch SIRT bei Patienten mit rechtsseitigem Primarius hin.

VEGF-Rezeptor-Inhibition

Jin Li stellte die Ergebnisse einer 2:1-randomisierten Studie mit dem VEGFR-1-, -2 und -3-Inhibitor Fruquintinib im Vergleich zu «best supportive care» an 416 chinesischen Patienten mit mKRK nach mindestens zwei vorangegangenen Therapielinien vor. Das Besondere an diesem Patientenkollektiv war, dass nur ein geringer Prozentsatz der Patienten mit Bevacizumab oder einem EGFR-Inhibitor vortherapiert worden war. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens von 6,6 auf 9,3 Monate. Die wesentlichen Toxizitäten waren Hypertension, Hand-Fuss-Syndrom, Proteinurie und Dysphonie.

Zielgerichtete Therapie bei BRAFmutiertem Kolorektalkarzinom

Bei ca. 7% der Patienten mit mKRK ist eine BRAF-Mutation im Tumor nachweisbar, verbunden mit einer schlechten Prognose. Eine Monotherapie mit dem bei BRAF-mutierten Melanomen wirksamen Vemurafenib erbringt beim mKRK jedoch wenig Effekt. Präklinische Studien wiesen auf eine Feedback-Aktivierung des EGFR bei BRAF-Inhibition hin und konnten eine «synthetic lethality» bei Kombination von Vemurafenib mit Cetuximab zeigen. Scott Kopetz präsentierte nun die Wirksamkeitsdaten einer Studie (SWOG 1406) mit Irinotecan und Cetuximab sowie randomisiert Vemurafenib oder Placebo bei 99 Patienten mit BRAF-mutiertem mKRK. Die progressionsfreie Überlebenszeit konnte durch Gabe von Vemurafenib signifikant von 2,0 auf 4,3 Monate gesteigert werden. Die Ansprechrate stieg von 4% auf 16%, die Krankheitskontrollrate von 22% auf 67%.

Literatur: