Fachthema

Epitheliale Ovarialtumoren: Bekanntes und Neues

Jatros, 25.05.2017
Prim. Univ.-Prof. Dr. Sigurd F. Lax
Institut für Pathologie
LKH Graz Süd-West, Standort West
Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universität Graz
E-Mail: sigurd.lax@medunigraz.at oder sigurd.lax@kages.at

Onkologie | Pathologie

Bei der Diagnostik der Ovarialtumoren kommt der Pathologie eine besondere Rolle zu. Mangels präoperativer Möglichkeiten ist die intraoperative Diagnostik wegweisend für die Therapie. Die WHO-Klassifikation 2014 basiert auf neuen molekularpathologischen Erkenntnissen.

Histogenetisch entstammen die epithelialen Ovarialtumoren zwei wesentlichen Quellen: Einschlüssen des Tubenepithels, zum Teil mit weiterführender Differenzierung, sowie Endometriose. Letztere entsteht möglicherweise unter anderem durch sogenannte retrograde Menstruation. Im Vergleich mit den Keimstrangstromatumoren und den Keimzelltumoren machen die epithelialen Ovarialtumoren insbesondere im Erwachsenenalter der Frau das Gros der Tumoren aus (70–80%). Von den primären epithelialen Ovarialtumoren abzugrenzen sind Karzinommetastasen, die mit zunehmendem Alter gehäuft vorkommen können. Die meisten epithelialen Ovarialtumoren sind zystisch gebaut, seltener sitzen sie dem Ovar als papilläre Läsionen auf, sind also exophytisch entwickelt. Einen Überblick über die Klassifikation enthält die Tabelle 1. Die häufigsten epithelialen Ovarialtumoren, etwa 50%, sind serös differenziert, gefolgt von den muzinösen Tumoren mit etwa 30%. Endometrioide, klarzellige Tumoren und Brenner-Tumoren sind selten.
Auf Basis des biologischen Verhaltens werden folgende Tumorgruppen unterschieden:

  • Benigne Tumoren (Zystadenome, Zystadenofibrome, Oberflächenpapillome)
  • Maligne Tumoren (Adenokarzinome)
  • Tumoren mit unsicherem biologischem Verhalten (atypisch proliferierte oder Borderline-Tumoren)

Molekularpathologie der Ovarialkarzinome einschließlich molekularer Tumorgenese

Pathogenetisch gibt es für Karzinome zwei Entstehungspfade (Pathways), einerseits über die Zwischenstufe von Borderline-Tumoren (Typ I), andererseits de novo (Typ II) (Tab. 2). Ersteres trifft auf gut differenzierte („low grade“) seröse, muzinöse und endometrioide Karzinome zu, Letzteres auf schlecht differenzierte („high grade“) seröse Karzinome (Abb. 1). Diese beiden Typen unterscheiden sich auch in ihrem klinischen Verhalten. Typ-I-Karzinome verlaufen symptomarm und werden oft zufällig und im Stadium I diagnostiziert, während sich Typ-II-Karzinome mit akuten Symptomen präsentieren und ein meist bereits fortgeschrittenes Stadium aufweisen.
Mit diesen Entstehungswegen sind auch unterschiedliche genetische Alterationen verbunden: Bei den niedrig differenzierten serösen, aber auch bei den niedrig differenzierten endometrioiden Karzinomen finden sich häufig p53-Mutationen, während bei Borderline-Tumoren und hoch differenzierten serösen Karzinomen häufig KRAS- und BRAF-Mutationen sowie eine Mikrosatelliteninstabilität, jedoch nur selten p53-Mutationen nachweisbar sind. Die Häufigkeit genetischer Alterationen nimmt zwischen Zystadenomen, Borderline-Tumoren und Karzinomen zu. Eine wesentliche Erkenntnis der letzten Jahre ist die genetische Heterogenität der einzelnen histologischen Typen des Ovarialkarzinoms, die auf unterschiedlichen Entstehungsmechanismen beruht. Die serösen Tumoren scheinen sich aus Einschlusszysten zu entwickeln, deren Epithel wahrscheinlich aus dem Bereich des Fimbrienendes der Tube stammt. Beim serösen Ovarialkarzinom werden zwei Entstehungswege (Pathways) unterschieden: Die häufigen niedrig (schlecht) differenzierten serösen Ovarialkarzinome entstehen aus hochgradig atypischen Veränderungen des Zystenepithels („high grade pathway“: Typ II), während sich die seltenen hoch (gut) differenzierten Karzinome aus Zystadenomen über die Zwischenstufe eines Borderline-Tumors, entsprechend einer Adenom-Karzinom-Sequenz entwickeln („low grade pathway“: Typ I). Eine Adenom-Karzinom-Sequenz kennt man auch bei den muzinösen und den endometrioiden Karzinomen. Muzinöse Karzinome entstehen typischerweise auf Basis muzinöser Zystadenome über Borderline-Tumoren, endometrioide Karzinome auf Basis von endometrioiden Zystadenomen oder Endometriosezysten.

Borderline-Tumoren (atypisch proliferierte Tumoren)

Die Borderline-Tumor-Kategorie ist eine Besonderheit der epithelialen Ovarialtumoren und umfasst eine Gruppe von Tumoren, die durch zelluläre Atypien charakterisiert sind, die am ehesten mit einer intraepithelialen Neoplasie oder Dysplasie vergleichbar sind. Obwohl der Begriff Borderline in der Gynäkologie stark verwurzelt ist, sollte bevorzugt die Bezeichnung atypisch proliferierte Tumoren verwendet werden. Im Gegensatz zu Karzinomen fehlt ein invasives Wachstum. Während bei den serösen und seromuzinösen Borderline-Tumoren in etwa 10–15% der Fälle Rezidive auftreten können (oft erst nach vielen Jahren), sind alle anderen histologischen Typen durch ein mehr oder weniger rezidivfreies gutartiges Verhalten charakterisiert.

Borderline-Tumoren mit mikropapillärer Morphologie

Mittlerweile gibt es einen weit reichenden Konsens über die Sonderstellung der atypisch proliferierten bzw. Borderline-Tumoren mit mikropapillärer Morphologie, der in den letzten Jahren auch durch molekulare Daten bestätigt wurde. Diese unterscheiden sich von den konventionellen oder klassischen Borderline-Tumoren sowohl in histomorphologischer als auch in molekularer Hinsicht. Sie zeigen eine starke epitheliale Proliferation mit Ausbildung mikropapillärer Strukturen, während beim klassischen Borderline-Tumor plumpe Papillen mit astartiger Verzweigung vorliegen. Weiters gehen die mikropapillären Borderline-Tumoren häufiger mit einer Invasion sowie mit extraovariellen Läsionen (zum Teil mit Invasion) einher als konventionelle Borderline-Tumoren. Daher werden sie auch als spezielle, frühe Form gut differenzierter („low grade“) seröser Karzinome angesehen und können synonym als nicht invasive „low grade“ seröse Karzinome bezeichnet werden. Nach einem gängigen Tumorgenesemodell entstehen gut differenzierte seröse Karzinome auf dem Boden von Borderline-Tumoren, zum Teil über die Zwischenstufe mikropapillärer seröser Tumoren.

Die Diversität der Ovarialkarzinome erfordert eine spezielle Diagnostik

Die exakte Klassifikation der Ovarialkarzinome erfordert in einem Teil der Fälle die Durchführung immunhistochemischer Untersuchungen. Die Haupttypen unterscheiden sich ganz wesentlich in ihrem immunreaktiven Profil. Seröse Tumoren zeigen typischerweise eine Positivität für WT-1 und Östrogenrezeptoren, endometrioide Tumoren eine Positivität für Östrogenrezeptoren bei Negativität für WT-1. Muzinöse Tumoren sind Östrogenrezeptor- und WT-1-negativ, ebenso die klarzelligen Tumoren. Östrogenrezeptoren und WT-1 zählen somit zu den wesentlichen zu untersuchenden Parametern. Muzinöse Ovarialtumoren zeigen eine unterschiedliche Expression von Zytokeratin (CK) 7, CK 20 und CDX2. Häufig finden sich eine Koexpression von CK7 und CK20 und eine Positivität für CDX2. Auch für die Abgrenzung gegenüber Metastasen ist die Immunhistochemie hilfreich, allerdings nicht in allen Fällen zielführend. Wenn muzinöse Tumoren aber mit einem Teratom assoziiert sind, ist das CK7 meist negativ, wodurch eine Abgrenzung zu Metastasen aus dem Dickdarm erschwert sein kann. Aber auch Metastasen von Tumoren aus dem oberen Gastrointestinaltrakt können schwer von primären muzinösen Ovarialtumoren abgegrenzt werden. Für Metastasen typisch sind oft die Bilateralität und der kleine Durchmesser, der in der Regel unter 10cm beträgt, wobei diese Regel von einem Teil der Fälle durchbrochen wird.
Transitionalzellige Karzinome werden von der WHO nicht mehr aufgeführt, da sie von „high grade“ serösen Karzinomen nicht unterschieden werden können. Vielmehr gibt es eine Subgruppe der „high grade“ serösen Karzinome, die ein transitionalzelliges Muster aufweisen. Ein Teil dieser Tumoren ist gehäuft mit BRCA-Keimbahnmutationen assoziiert.
Die Gruppe der seromuzinösen Tumoren ist neu und ersetzt den endozervikalen Typ der muzinösen Tumoren, speziell der muzinösen Borderline-Tumoren. Neben einer Mischung seröser und muzinöser Epithelien findet sich ein gegenüber den muzinösen Tumoren unterschiedliches immunreaktives Verhalten mit Positivität für Östrogenrezeptoren und partieller Positivität für WT-1, wobei ein Teil der Tumoren WT-1-positiv oder zumindest teilweise WT-1-positiv ist. Seromuzinöse Karzinome sind selten und können endometrioiden Karzinomen ähneln. Es gibt Bestrebungen, diese Gruppe in Müller’sche Tumoren umzubenennen, allerdings besteht hier die Gefahr einer Verwechslung mit Müller’schen Mischtumoren.

Grading von Ovarialkarzinomen

Es gibt verschiedene Gradingsysteme, jenes von Silverberg und Shimizu, das für alle Karzinomtypen verwendet werden kann, jenes von Malpica und Silva (MD Anderson) speziell für die serösen Karzinome. Ersteres berücksichtigt 3 Kriterien: Architektur, Kernatypie und Mitosegehalt, Letzteres ist zweistufig. Klarzellige Karzinome werden nach WHO nicht graduiert, eine japanische Gruppe hat dies kürzlich versucht.

Genetik der Ovarialkarzinome

Bei familiärer Belastung ist die Wahrscheinlichkeit, ein Ovarialkarzinom zu entwickeln, bis zu 20-mal höher als im Normalfall. Etwa 5 bis 10% aller Ovarialkarzinome sind mit einer hereditären Genese vergesellschaftet. In Familien mit gehäuftem Vorkommen von Mamma- und Ovarialkarzinomen finden sich oft Keimbahnmutationen der BRCA1- bzw. BRCA2-Gene. Ovarialkarzinome mit BRCA1/2-Mutationen im Tumor oder in der Keimbahn sind überwiegend serös, seltener endometrioid differenziert, muzinöse Karzinome und Borderline-Tumoren sind ungewöhnlich. Auch das HNPCC-(Lynch-)Syndrom kann mit Ovarialkarzinomen assoziiert sein, die überwiegend endometrioid und klarzellig differenziert sind.

Schnellschnittuntersuchung

Da eine präoperative bioptische Diagnostik obsolet ist, kommt der intraoperativen Schnellschnittdiagnostik eine wesentliche Rolle zu. Insbesondere sind die Bestimmung der Dignität und der Ausschluss von Metastasen von großer Bedeutung. Die Schnellschnittdiagnostik hat allerdings ihre Grenzen, da vor allem aus zeitlichen Gründen nur eine begrenzte Anzahl von Proben untersucht werden kann und Zusatzuntersuchungen nicht möglich sind. Die Ergebnisse der Schnellschnittuntersuchung variieren abhängig vom Tumortyp. Die Diagnostik eines schlecht differenzierten, meist serösen Karzinoms („high grade“ seröses Karzinom) ist in mindestens 90% der Fälle möglich, die Diagnostik eines Borderline-Tumors in etwa 80% der Fälle, wohingegen die Diagnose von Metastasen nur in etwa der Hälfte der Fälle gelingt.

Literatur: