Fachthema

Highlights vom ASH 2016: multiples Myelom

Jatros, 02.03.2017
Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig
Wilhelminen-Krebsforschungsinstitut ­I. Medizinische Abteilung ­Zentrum für Onkologie, Hämatologie mit Ambulanz und Palliativstation ­Wilhelminenspital, Wien
E-Mail: heinz.ludwig.lud@extern.wienkav.at

Onkologie | Hämatologie

Aus der Fülle der am ASH Meeting präsentierten Daten zum multiplen Myelom berichte ich hier über eine Auswahl von meines Erachtens besonders interessanten Präsentationen, gegliedert nach Therapiegruppen.

Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Transplantation vs. konventionelle Chemotherapie
Michel Cavo präsentierte die Ergebnisse der 1.510 Patienten umfassenden EMN02-Studie, welche Transplantation mit konventioneller Chemotherapie und VRd-Konsolidierung vs. keine Konsolidierung vergleicht. Die Hochdosistherapie mit Transplantation führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) (Abb. 1: Medianes PFS in ITT-Gruppe, VMP: 42,5 Monate vs. nicht erreicht im HDM-Arm; PFS nach 3 Jahren: 57,5% vs. 66%). Ein Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) ist derzeit nicht nachweisbar.

Konsolidierung mit VRd nach ASCT
Pieter Sonneveld präsentierte die Ergebnisse der zweiten Randomisierung in der EMN02-Studie, in der Patienten einer Konsolidierungstherapie mit 2 Zyklen VRd beziehungsweise einem Kontrollarm zugewiesen wurden. Die Patienten, die eine Konsolidierung mit 2 Zyklen VRd erhalten hatten, zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein signifikant längeres PFS (Abb. 2, PFS nach 3 Jahren: noch nicht erreicht vs. 62%).

 

ASCT + Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (L) vs. ASCT + Konsolidierung + L vs. Tandem-ASCT + L
Edward Stattmauer präsentierte die Ergebnisse der vom Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network durchgeführten StaMINA-Studie, die drei Therapiekonzepte verglichen hatte. A: Transplantation + Lenalidomid-Erhaltungstherapie, B: Doppeltransplantation + Lenalidomid-Erhaltungstherapie und C: Transplantation + VRd-Konsolidierung x 4 + Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Überraschenderweise konnte kein Unterschied im PFS zwischen den drei Therapiegruppen nachgewiesen werden.

Carfilzomib + Lenalidomid + Dexamethason bei NDMM
Von Martin Zimmermann wurde die Endauswertung der Phase-II-Studie mit KRd bei Patienten mit NDMM vorgestellt. Insgesamt wurden 4 Zyklen KRd vor und nach der ASCT verabreicht, danach wurde KRd als Erhaltungstherapie in reduzierter Intensität für weitere 15 Zyklen verabreicht. Mit diesem intensiven Protokoll wurde nach 18 Zyklen bei 94% bzw. 84% der Patienten eine sehr gute partielle Remission (VGPR) bzw. eine sCR erreicht. Besonders eindrucksvoll ist die Rate an MRD–-Patienten, die nach 18 Zyklen bei 74% lag.

Lenalidomid-Erhaltungstherapie
Erfreulich ist auch die Bestätigung der Bedeutung der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid durch die MRC-XI-Studie, in die 1.551 Patienten eingeschlossen wurden. Graham Jackson zeigte sowohl bei jüngeren transplantierten Patienten (HR: 0,47; PFS: 50 vs. 28 Monate; p<0,0001) als auch bei älteren, nicht für eine Transplantation geeigneten Patienten (HR: 0,42; PFS 24 vs. 11 Monate; p>0,0001) eine signifikante Verlängerung des PFS mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie. Daten zum Gesamtüberleben wurden allerdings nicht vorgestellt.

Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine Transplantation nicht geeignet sind

Finale Ergebnisse der FIRST-Studie
Thierry Facon bestätigte die in früheren Berichten festgestellten Vorteile einer kontinuierlichen Behandlung mit Lenalidomid-Dexamethason (Rd), welche eine signifikante Verlängerung sowohl von PFS als auch von OS im Vergleich zur über 18 Zyklen verabreichten MPT-Therapie brachte: PFS: 26,0 vs. 21,0 vs. 21,9 Monate für jeweils Rd kontinuierlich, Rd18 und MPT; PFS-Rate nach 4 Jahren: 32,6% vs. 14,3% vs. 13,6%; OS-Rate nach 4 Jahren: 59,1 vs. 62,3 vs. 49,1 Monate. Patienten, die ein besonders gutes Ansprechen unter Lenalidomid-Dexamethason erreichten, profitierten am meisten von der kontinuierlichen Behandlung. Eine Subgruppenanalyse zeigte Vorteile für fast alle Patientengruppen außer für jene mit Hochrisiko-Zytogenetik, bei denen die Ergebnisse zwischen den beiden Armen nicht unterschiedlich waren. Der dritte Therapiearm mit Lenalidomid über 72 Wochen zeigte gegenüber MPT keine Verlängerung des PFS, jedoch ein signifikant längeres OS. Interessanterweise war das OS bei Patienten mit kontinuierlich verabreichtem Rd und jenen, die Rd nur über 72 Wochen verabreicht bekamen, nicht unterschiedlich.

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung

Selinexor, Venetoclax und Daratumumab
Für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung wurden zahlreiche Phase-II-Studien mit verschiedenen Protokollen präsentiert, wobei die Ergebnisse der Studie von Dan Vogl mit Selinexor, einem „Nuclear transport“-Inhibitor, sowie die Studie von Philippe Moreau mit Venetoclax besondere Beachtung fanden. Selinexor führt – als Monosubstanz verabreicht – zu Remissionsraten von 21%, und dies bei sogenannten „Quad-refractory“- oder sogar „Penta-refractory“-Patienten; allerdings wurden beträchtliche Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Übelkeit und Asthenie, beobachtet. Venetoclax zeigte hohe Aktivität als Monotherapie bei Patienten mit hochreguliertem Bcl2 und erzielte daher bei Patienten mit t(11; 14)-Translokation eine Ansprechrate von 40%, während diese bei Patienten ohne t(4; 14) bei 6% lag.

Im Weiteren wurden Ergebnisse mit einer Reihe von monoklonalen Antikörpern vorgestellt, wobei die Studien mit Daratumumab besonders eindrucksvoll sind. Ein Update der POLLUX- (Philippe Moreau) und der CASTOR-Studie (Maria-Victoria Mateos) bestätigte die starke Reduktion des Risikos für eine Progression mit der Kombination von Daratumumab und Lenalidomid-Dexamethason (Abb. 3: HR: 0,37; PFS-Rate nach 18 Monaten: 76% vs. 48%) sowie der Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (HR: 0,33; PFS-Rate nach 12 Monaten: 60% vs. 22%). Besonders bemerkenswert sind die hohen Raten an MRD-Negativität bei vorbehandelten Patienten, insbesondere in der POLLUX-Studie (MRD 10–4: 31,8% vs. 8,8%). Die Kombination von Daratumumab mit Lenalidomid-Dexamethason (DRd) hat im Vergleich zu Rd bei MRD+-Patienten zu einer Verlängerung des PFS geführt, während bei MRD–-Patienten kein zusätzlicher Nutzen durch die Kombination nachweisbar war (Abb. 4). Interessant für die klinische Praxis ist die subkutane Applikationsform von Daratumumab, die innerhalb von 30 Minuten appliziert werden kann und mit weniger infusionsbedingten Nebenwirkungen (22%) verbunden ist (Saad Usmani, PAVO-Studie).

Pembrolizumab und CAR-T-Zellen
Bemerkenswert sind auch die Ergebnisse von Pembrolizumab in Kombination mit Pomalidomid-Dexamethason, welche, wie von Ashraf Badros präsentiert, eine ORR von 65% bei Patienten mit RRMM zeigten. Adam Cohen berichtete über Therapieergebnisse mit CAR-T-Zellen gegen BCMA. Die Verabreichung von autologen T-Zellen, die mit einem gegen BCMA gerichteten Rezeptor transfiziert wurden, führte zu einer Tumorreduktion bei etwa 30% der Patienten, allerdings mit zum Teil beträchtlichen Nebenwirkungen wie einem „Zytokin-Release“-Syndrom.

„Key Findings“ weiterer interessanter Präsentationen

Elotuzumab, Nelfinavir, Ixazomib, Isatuximab und MOR202
Aufgrund von Platzgründen sind hier nur in Kurzform (wie auch in Tab. 1) weitere interessante Berichte angeführt. Irene Ghobrial konnte mit der Kombination von Elotuzumab mit Rd bei Patienten mit Hochrisiko-SMM eine Ansprechrate von 84,6% mit einer VGPR- bzw. CR-Rate von 26,1% bzw. 8,4% erreichen, was ein wenig unter den Erwartungen blieb, da eine signifikante Verlängerung des PFS nur bei Patienten mit sehr guter partieller Remission (VGPR) oder besser zu erwarten ist, sodass, kritisch betrachtet, beim Großteil der behandelten Patienten kein Vorteil durch eine frühzeitig eingeleitete Behandlung erwartet werden kann. Christoph Driessen konnte im Rahmen von In-vitro-Untersuchungen nachweisen, dass der Proteaseinhibitor Nelfinavir die UPR („unfolded protein response“) aktiviert und damit zu einem synergistischen Effekt mit Bortezomib führt. Diese Beobachtung konnte in der Klinik bestätigt werden, da mit der Kombination von Nelfinavir mit Bortezomib-Dexamethason bei 65% der Bortezomib-resistenten Patienten ein Ansprechen erreicht werden konnte. Möglicherweise kann in Zukunft eine erhöhte c-myc-Expression in Myelomzellen als Prädiktor für eine Sensitivität gegenüber Proteasominhibitoren herangezogen werden, da Patienten in der TOURMALINE-Studie (Ixazomib-Rd vs. Rd), die diesen Kriterien entsprachen, ein besseres Ergebnis mit der Dreifachkombination erreichten (Di Bacco A et al). Zwei neue Anti-CD38-Antikörper erwiesen sich als Monotherapie erfolgreich bei Patienten mit RRMM; mit Isatuximab konnte eine Ansprechrate von 34% und mit MOR202 von 32% erreicht werden (Richardson P et al, Raab MS et al).

Amyloidose
Große Fortschritte wurden auch bei Patienten mit Amyloidose berichtet. Die Kombination von Bortezomib mit der Standardtherapie MD war der alleinigen Standardtherapie in Bezug auf hämatologisches Ansprechen und PFS signifikant überlegen. Große Erwartungen werden auch an die neuen Antikörper gegen bestimmte Epitope an Amyloidfibrillen geknüpft. Erste Ergebnisse zeigen sowohl mit NEOD001 als auch mit dem Antikörper 11-1F1 eine deutliche Verbesserung verschiedener Organfunktionen. So wurde mit NEOD001 eine Verbesserung der kardialen Funktion bei 53% und der PNP bei 82% beobachtet; mit dem Antikörper 11-1F1 wurde eine Funktionsverbesserung bei 65% der Patienten berichtet.

Schlussfolgerung

Diese Ausführungen zeigen den rasanten Fortschritt in der Entwicklung neuer erfolgreicher Therapien beim multiplen Myelom, die eine weitere Verbesserung der Therapieergebnisse erwarten lassen.

Literatur: