Fachthema

HIV Drug Therapy, Glasgow 2016

Auf dem Weg zum UNAIDS-Ziel 90-90-90

Jatros, 22.12.2016

Autor:
Dr. Michael Meilinger
Sozialmedizinisches Zentrum Baumgartner Höhen Otto-Wagner-Spital, Wien
E-Mail: michael.meilinger@wienkav.at
Infektiologie

Die HIV Drug Therapy fand von 23. bis 26. Oktober in Glasgow statt. Gesundheitspolitischen Themen, betreffend die Leistbarkeit und flächendeckende Versorgung mit Medikamenten zur Behandlung von HIV und HCV sowie zur medikamentösen Prophylaxe, wurde viel Raum gegeben. Dass wir uns zwar in Richtung der UNAIDS-Ziele zur Verhinderung weiterer Neuinfektionen bewegen, steht außer Frage, aber global gesehen scheint noch ein Stück des Weges vor uns zu liegen.

UNAIDS 90-90-90

Im Rahmen der Opening Lecture verdeutlichte Dr. Anthony Fauci, US National Institute of Health’s Institute on Allergy and Infectious Disease (NIH/NIAID), vor allem die Notwendigkeit einer suffizienten antiretroviralen Therapie als Prävention („treatment as prevention“, TasP), um weitere Neuinfektionen zu verhindern. In Hinblick auf die UNAIDS-90-90-90-Ziele, also dass bis 2020 90% aller HIV-Infizierten ihren Status kennen sollten, 90% der Diagnostizierten antiretroviral behandelt und 90% der Behandelten virologisch supprimiert sein sollten, gibt es zwar einzelne Länder, die diesen Zielen bereits nahekommen, aber global gesehen scheint noch ein weiter Weg vor uns zu liegen. Schweden ist das erste Land, welches die UNAIDS-Ziele mittlerweile erfüllt hat. Aber auch manche afrikanische Länder, wie z.B. Ruanda oder Botswana, sind bereits auf einem guten Weg. Weltweit wird aktuell geschätzt, dass 57% der HIV-Infizierten auch diagnostiziert sind, 46% aller Infizierten behandelt sind und nur 38% aller Infizierten auch virologisch supprimiert sind. Dass TasP Sinn macht, ließ sich mittlerweile durch zahlreiche Studien belegen. Auch die kürzlich publizierten Ergebnisse der PARTNER Study Group konnten eindrucksvoll zeigen, wie erfolgreich dieses Konzept ist. Ausgewertet wurden nun 1.238 Partner-Jahre von heterosexuellen oder MSM serodiskordanten Paaren, wobei mindestens 58.000-mal Anal- oder Vaginalverkehr ohne Kondom stattfand. Der HIV-positive Partner musste für den Studieneinschluss erfolgreich behandelt sein, was durch eine Viruslast unter 200 Kopien/ml definiert wurde. Im Beobachtungszeitraum kam es zu keiner einzigen HIV-Übertragung innerhalb der Partnerschaft. Zusätzlich bedeutend erscheint auch, dass andere sexuell übertragbare Erkrankungen, die bei 91 HIV-positiven Studienteilnehmer auftraten und die bei unbehandelten HIV-Infizierten die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung erhöhen, in diesem Setting nicht den Schutz durch TasP herabsetzten. Auch für Österreich zeigten Daten aus Tirol, dass nach Erfüllung der 90-90-90-Ziele die jährliche HIV-Neuinfektionsrate rückläufig war. So wurden im Jahr 2009 noch 26 Patienten neu diagnostiziert, 2015 hingegen nur noch 8.

Update START-Studie

Daten aus einer Subanalyse der START-Studie zeigten, dass der unmittelbare Beginn der antiretroviralen Therapie neben Aids-assoziierten Erkrankungen auch non-Aids-assoziierte Ereignisse verhindert. So traten in der frühzeitig behandelten Gruppe u.a. signifikant seltener bakterielle Infektionen oder non-Aids-assoziierte Krebserkrankungen auf. Bakterielle Pneumo­nien etwa traten mehr als doppelt so häufig in der verspätet behandelten Gruppe ( <350 CD4/µl) auf (34 vs. 14; p=0,002).

96 Wochen TAF

Mittlerweile liegen die ersten 96-Wochen-Daten zu Tenofovir Alafenamid (TAF) als „single agent“ in Kombination mit unterschiedlichen 3rd Agents vor. Im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten, doppelblinden „Double dummy“-Studie wurden die Teilnehmer entweder weiter mit dem vorbestehenden TDF/FTC-basierten Regime behandelt oder auf TAF/FTC umgestellt. Zusätzlich wurde in jedem Arm TAF/FTC- bzw. TDF/FTC-Placebo verabreicht sowie der vorbestehende 3rd Agent fortgeführt. Bei Studieneinschluss waren die Probanden virologisch supprimiert (Viruslast <50 Kopien/ml), die GFR musste größer als 50ml/min sein. Im TAF/FTC-Arm wurde TAF mit einer Dosis von 10mg verabreicht, sofern der 3rd Agent ein geboosterter Proteaseinhibitor war, während in Kombination mit ungeboosterten Partnern TAF mit 25mg gegeben wurde. 89% der Teilnehmer unter TAF blieben virologisch supprimiert, was einer Nichtunterlegenheit gegenüber TDF entsprach. Außerdem kam es zu signifikanten Verbesserungen, die Nieren- und Knochentoxizität betreffend. So zeigte sich etwa ein Anstieg größer als 3% der Knochendichte an der Wirbelsäule bei 40% der mit TAF Behandelten im Vergleich zu 18% der mit TDF Behandelten, während die mit TDF Behandelten zu 19% eine mindestens 3%ige Verminderung der Knochendichte aufwiesen, im Vergleich zu 8% im TAF-Arm. Nach Umstellung auf TAF/FTC kam es zu einem Anstieg der GFR sowie einer Besserung der Proteinurie, insbesondere auch der tubulären Proteinurie. So imponierte ein Abfall von 26% der Protein/Kreatinin-Ratio bzw. 30% der Beta-2-Mikroglobulin/Kreatinin-Ratio im Harn, während die weiter mit TDF Behandelten einen Anstieg der Protein/Kreatinin-Ratio von 3% bzw. der Beta-2-MG/Kreatinin-Ratio von 47% aufwiesen. Diese Ergebnisse waren einheitlich unabhängig vom jeweiligen 3rd Agent (auch unter geboosterten Proteaseinhibitoren). Diese Daten bestätigen zusätzlich die Bedeutung von TAF/FTC als NRTI-Backbone mit besserem Sicherheitsprofil im Vergleich zu TDF/FTC.

Dolutegravir und der Schlaf

Unter HIV-Behandlern wurde seit Markteinführung von Dolutegravir (DTG, einem der mittlerweile meistverordneten antiretroviralen Medikamente) eine im klinischen Alltag erhöhte Rate von neuropsychiatrischen Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Integraseinhibitoren (INSTI) diskutiert. Dazu wurden widersprüchliche Daten aus mehreren Untersuchungen präsentiert. So wurden in einer deutschen retrospektiven Analyse von über 1.900 mit INSTI Behandelten in 5,6% Therapieabbrüche aufgrund neuropsychiatrischer Ereignisse unter DTG beschrieben, im Vergleich zu 0,7% unter Elvitegravir und 1,9% unter Raltegravir. Zu den häufigsten Ereignissen gehörten Schlafstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen und Parästhesien. Zwei- bis dreifach so häufig traten neuropsychiatrische Symptome bei Frauen, älteren Patienten und bei gleichzeitig mit Abacavir behandelten Patienten auf. Entgegen diesen „Real-life“-Ergebnissen zeigte eine Aufarbeitung von vier randomisierten, kontrollierten, klinischen Phase-III-Studien, die DTG bei therapie­naiven Patienten untersuchten, eine sehr geringe Rate an Therapieabbrüchen aufgrund neuropsychiatrischer Ereignisse. Über 2.600 Patienten wurden untersucht, über 1.300 davon waren mit DTG behandelt. Als häufigstes neuropsychiatrisches Ereignis unter DTG wurde Schlaflosigkeit berichtet, wobei nur zwei Patienten deswegen die Therapie abbrachen. Generell war die Rate an Schlafstörungen mit 3–8% relativ gering und vergleichbar mit den Kontrollgruppen, welche mit Raltegravir, Darunavir oder Atazanavir behandelt wurden. Auch Angst oder Depression traten nur in einer niedrigen Frequenz und vergleichbar mit den anderen genannten Substanzen auf. Lediglich in einer der vier Phase-III-Studien (SINGLE) trat Schlaflosigkeit unter ABC/3TC + DTG mit 17% signifikant häufiger auf als unter TDF/FTC/EFV. Da DTG insgesamt ein sehr gutes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bei geringer Interaktionswahrscheinlichkeit und hoher Resistenzbarriere aufweist und dadurch sehr wahrscheinlich unter den bevorzugten Optionen in der HIV-Therapie bleiben wird, sind weitere Untersuchungen notwendig, um Mechanismen potenzieller Neurotoxizität besser zu verstehen.

All about PrEP

Die Diskussion der Präexpositionsprophylaxe (PrEP) nahm einen hohen Stellenwert in Glasgow ein. Zahlreiche Daten aus Frankreich wurden vorgestellt, welches bis vor Kurzem als einziges Land in Europa (seit ca. einem Jahr) die Kostenübernahme für PrEP durch das öffentliche Gesundheitswesen gewährleistete (Abb. 1). Wenige Tage vor dem Kongress in Glasgow verkündete Norwegen als zweites europäisches Land die Übernahme der Kosten für PrEP. In der PROUD- oder IPERGAY-Studie konnten unter TDF/FTC (entweder täglich oder anlassbezogen) überzeugende Reduktionsraten der HIV-Inzidenz mit 86% erreicht werden, unbeeinflusst von einer erhöhten STI-Rate. In Städten mit sehr hohen Inzidenzraten wie z.B. Paris (für MSM 9,17/100 Patientenjahre) konnten sogar Risikoreduktionen bis zu 97% erzielt werden. Aus Frankreich wurden Daten von 1.526 PrEP-Anwendern vorgestellt, wobei mit 97,5% MSM die große Mehrheit darstellten. 61% verwendeten die PrEP anlassbezogen. Bei 3 Anwendern kam es zu einer HIV-Infektion, wobei 2 davon offenbar schon eine akute HIV-Infektion bei PrEP-Initiierung mit noch negativem ELISA hatten und bei einem die Infektion auf mangelnde Adhärenz zurückzuführen war. Auch Daten der IPERGAY-Studie zeigten, dass die Adhärenz gegenüber der PrEP nicht optimal ist. So wurde in wiederholten Befragungen zum jeweils letzten Geschlechtsverkehr von durchschnittlich 29% (Double-blind-Phase) bzw. 26% (Open-label-Phase) angegeben, keine PrEP eingenommen zu haben. Daten aus den USA zeigen, dass trotz kontinuierlich steigender PrEP-Zahlen in den letzten Jahren gerade Risikogruppen mit sehr hohen Lebenszeitrisiken für HIV nur unzureichend erreicht werden. So haben afroamerikanische Männer ein Lebenszeitrisiko von 1 zu 20 (verglichen mit 1 zu 132 für weiße Männer), bei afroamerikanischen MSM liegt diese Zahl sogar bei 1 zu 2. Trotzdem ist die Wahrscheinlichkeit, mit einer PrEP zu beginnen, für einen weißen Mann 8-mal höher als für einen afroamerikanischen Mann. Während sich 2014 noch Fragen nach der Effektivität der PrEP stellten, 2015 Überlegungen bzgl. der Zunahme anderer STI oder Resistenzen im Vordergrund standen, steht aus Sicht der Public Health nun also die Frage der Leistbarkeit bzw. die Frage, wie die PrEP flächendeckend zu implementieren ist, im Zentrum. Da in Österreich eine Kostenübernahme für PrEP vorerst nicht absehbar zu sein scheint und Interessenten andere Wege finden werden, an leistbares TDF/FTC zu kommen, beruhigten Daten aus London zu online bestellten generischen TDF/FTC-Präparaten. Hierfür wurden Plasmakonzentrationen der Wirkstoffe von über 200 Präparaten, die von PrEP-Anwendern über verschiedene Websites bestellt wurden, gemessen und es gab keine Hinweise auf gefälschte Präparate.

Das australische Modell

In einer vielbeachteten Keynote Lecture verdeutlichte Dr. Andrew Hill, Universität Liverpool, was an Kostensenkung in Europa möglich wäre, um den explodierenden Ausgaben für Therapien gegen HIV, HCV oder Krebserkrankungen entgegenzuwirken, und ging teilweise hart mit der Pharmaindustrie ins Gericht, indem er u.a. die weitverbreitete Nutzung von Steueroasen anprangerte. Am Ende seiner Rede erntete er dafür minutenlangen Applaus und teilweise Standing Ovations. So wäre es möglich, aufgrund der geringen Produktionskosten eine Person über 1 Jahr um ca. 80 US-Dollar suffizient antiretroviral zu behandeln – vom minimalen globalen generischen Preis ausgehend. Die Jahrestherapiekosten pro Patient für z.B. TDF/FTC könnten sich auf 67 US-Dollar belaufen. In Europa sollten wir in den nächsten Monaten teilweise dramatische Preisreduktionen erleben: So ist zu erwarten, dass z.B. ABC/3TC um zumindest 90% günstiger wird. Die Erfüllung der UNAIDS-Ziele oder eine flächendeckende Behandlung HCV-Infizierter quer durch Europa wird nur möglich sein, wenn die entsprechenden Medikamente im Rahmen der jeweiligen nationalen Gesundheitsbudgets günstig zugänglich sind. Ein gelungenes Beispiel dafür ist Australien. Hier wurde zur Behandlung HCV-Infizierter ein „All you can treat“-Konzept etabliert, welches u.a. beinhaltet, dass jeder Infizierte unabhängig vom Erkrankungsstadium behandelt wird und die Verschreibung unkompliziert und flächendeckend auch durch Hausärzte erfolgen darf. Möglich wurde diese flächendeckende Versorgung mit „direct antiviral agents“ (DAA) durch das Ausverhandeln von entsprechenden Rabatten und fixen Preisobergrenzen mit der Pharmaindustrie im Rahmen eines 5-Jahres-Vertrages. Günstigere, generische, teils auch aus dem Ausland importierte Medikamente stärkten die Verhandlungsposition der zuständigen Kommission. Und die lange sehr restriktive Haltung der Behörden bezüglich einer generellen Kostenübernahme machte weiteres Feilschen möglich. Dank der meist recht geringen Produktionskosten waren trotz deutlich gesenkter Preise aufgrund der immens gestiegenen Anzahl an Behandelten nach wie vor große Profite für die Pharmaunternehmen gesichert. Die durchschnittlichen Gesamttherapiekosten pro HCV-Infiziertem liegen jetzt bei 3.450 Euro. Australien hat sich nun zum Ziel gesetzt, die Hepatitis C bis 2020 eradiziert zu ­haben.

Literatur: