<p class="article-intro">L’édition 2017 du congrès annuel de l’ACR a offert la vaste panoplie de thèmes habituelle. Pour les grandes indications, dans les traitements systémiques, les «small molecules» et anticorps s’établissent comme la génération suivante des inhibiteurs du TNFα. Une attention inhabituelle a été suscité par les nouvelles approches de traitement des patients atteints d’ostéoarthrose, avec pas moins de trois présentations lors de la session consacrée aux développements les plus récents.</p>
<hr />
<p class="article-content"><h2>Inhibition de la JAK en cas de PR</h2> <p>Dans l’UE, les premiers inhibiteurs de la JAK – baricitinib (inhibiteur de la JAK1 et JAK2) et tofacitinib (inhibiteur de la JAK1 et JAK3) – n’ont été autorisés que l’an dernier. Les deux inhibiteurs sélectifs de la JAK1, le filgotinib et l’upadacitinib, pour lesquels de nouvelles données de phase II/III ont été soumises lors de l’ACR, sont encore en phase de développement clinique. Dans l’étude de phase III SELECT-NEXT, sur les 661 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) ayant présenté une réponse insuffisante sous traitement de base par DMARD synthétiques conventionnels (cs-DMARD), un total de 64 % resp. 66 % ont obtenu, sous upadacitinib 15 resp. 30mg, une réponse ACR 20 contre 36 % sous placebo (p<0,001, respectivement), au bout de 12 semaines. Une DAS28-CRP ≤3,2 a été atteinte par respectivement 48 % aux deux posologies (placebo: 17 % ; respectivement p<0,001). Une réponse ACR50 resp. ACR70 a été atteinte par 43 % resp. 27 % (upadacitinib 30mg) et 38 % resp. 21 % (upadacitinib 15mg); sous placebo, les valeurs étaient de 15 % resp. 21 % (respectivement p<0,001 contre placebo). Le premier auteur, le Prof. Gerd Burmester, Berlin, a évoqué l’entrée en action rapide de l’inhibiteur de la JAK. Une différence significative entre l’updacitinib et le placebo a été obtenue, sur le plan de la réponse ACR20, dès la semaine 1.<sup>1</sup> Un tableau comparable résulte également des données présentées pour le filgotinib.<br /> Un effet de traitement rapide figure également en tête de la liste des souhaits des patients lorsqu’il s’agit de réduire la douleur. De nouvelles analyses de sous-groupes de l’étude d’autorisation RA-BEAM font ressortir une durée médiane de réduction de la douleur significativement plus courte de 50 % pour le baricitinib par rapport à l’adalimumab et par rapport au placebo (p≤0,005 contre adalimumab, p≤0,001 contre placebo) resp. 70 % (p≤0,01 contre adalimumab, p≤0,001 contre placebo). De plus, à la semaine 24, nettement plus de patients sous baricitinib ont obtenu une réduction de la douleur ≥50 % que sous adalimumab ou placebo (61 % contre 52 % contre 32 % ; p≤0,05 contre adalimumab; p≤0,001 contre placebo).<sup>2</sup><br /> La mesure selon laquelle les différents profils de récepteurs inhibiteurs se reflètent dans les différences de champ d’action et/ ou de profil d’innocuité tient également sa place dans l’évaluation comparative au sein de ce groupe de principes actifs. L’incidence des infections par l’herpès zoster ainsi que le risque de thrombose veineuse profonde sont particulièrement intéressants. Au cours de la session consacrée aux développements les plus récents, une analyse de l’innocuité du tofacitinib 5mg et 10mg bid n’a révélé aucune augmentation de l’incidence des événements thromboemboliques dans les données de phase II/III chez les patients atteints de PR, d’arthrite psoriasique (APs) de psoriasis (PsO) et de colite ulcéreuse (CU). Les éléments utilisés pour la comparaison étaient l’adalimumab 40mg s.c. q2w et le MTX 20mg qw et les données sur les patients atteints de PR stockées dans le registre CORONA.<sup>3</sup> De nouvelles données sur l’innocuité portant sur une période d’exposition allant jusqu’à 5,5 ans issues du programme d’étude sur le baricitinib (n=3492) ne mettent en évidence aucun signal notable pour le taux d’incidence (IR) des tumeurs malignes. L’IR (à l’exclusion des tumeurs cutanées non mélanomes) était de 0,8, ce qui correspondait au rapport d’incidence standardisé (SIR) de 1,04 constaté dans la base de données des patients américaine SEER. L’IR de 0,5 pour les thromboses veineuses profondes/embolies pulmonaires s’inscrivait dans les limites de la fréquence publiée (0,3–0,8) pour les patients atteints de PR et d’autres maladies auto-immunes.<sup>4</sup></p>
<p class="article-intro">L’édition 2017 du congrès annuel de l’ACR a offert la vaste panoplie de thèmes habituelle. Pour les grandes indications, dans les traitements systémiques, les «small molecules» et anticorps s’établissent comme la génération suivante des inhibiteurs du TNFα. Une attention inhabituelle a été suscité par les nouvelles approches de traitement des patients atteints d’ostéoarthrose, avec pas moins de trois présentations lors de la session consacrée aux développements les plus récents.</p>
<hr />
<p class="article-content"><h2>Inhibition de la JAK en cas de PR</h2> <p>Dans l’UE, les premiers inhibiteurs de la JAK – baricitinib (inhibiteur de la JAK1 et JAK2) et tofacitinib (inhibiteur de la JAK1 et JAK3) – n’ont été autorisés que l’an dernier. Les deux inhibiteurs sélectifs de la JAK1, le filgotinib et l’upadacitinib, pour lesquels de nouvelles données de phase II/III ont été soumises lors de l’ACR, sont encore en phase de développement clinique. Dans l’étude de phase III SELECT-NEXT, sur les 661 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) ayant présenté une réponse insuffisante sous traitement de base par DMARD synthétiques conventionnels (cs-DMARD), un total de 64 % resp. 66 % ont obtenu, sous upadacitinib 15 resp. 30mg, une réponse ACR 20 contre 36 % sous placebo (p<0,001, respectivement), au bout de 12 semaines. Une DAS28-CRP ≤3,2 a été atteinte par respectivement 48 % aux deux posologies (placebo: 17 % ; respectivement p<0,001). Une réponse ACR50 resp. ACR70 a été atteinte par 43 % resp. 27 % (upadacitinib 30mg) et 38 % resp. 21 % (upadacitinib 15mg); sous placebo, les valeurs étaient de 15 % resp. 21 % (respectivement p<0,001 contre placebo). Le premier auteur, le Prof. Gerd Burmester, Berlin, a évoqué l’entrée en action rapide de l’inhibiteur de la JAK. Une différence significative entre l’updacitinib et le placebo a été obtenue, sur le plan de la réponse ACR20, dès la semaine 1.<sup>1</sup> Un tableau comparable résulte également des données présentées pour le filgotinib.<br /> Un effet de traitement rapide figure également en tête de la liste des souhaits des patients lorsqu’il s’agit de réduire la douleur. De nouvelles analyses de sous-groupes de l’étude d’autorisation RA-BEAM font ressortir une durée médiane de réduction de la douleur significativement plus courte de 50 % pour le baricitinib par rapport à l’adalimumab et par rapport au placebo (p≤0,005 contre adalimumab, p≤0,001 contre placebo) resp. 70 % (p≤0,01 contre adalimumab, p≤0,001 contre placebo). De plus, à la semaine 24, nettement plus de patients sous baricitinib ont obtenu une réduction de la douleur ≥50 % que sous adalimumab ou placebo (61 % contre 52 % contre 32 % ; p≤0,05 contre adalimumab; p≤0,001 contre placebo).<sup>2</sup><br /> La mesure selon laquelle les différents profils de récepteurs inhibiteurs se reflètent dans les différences de champ d’action et/ ou de profil d’innocuité tient également sa place dans l’évaluation comparative au sein de ce groupe de principes actifs. L’incidence des infections par l’herpès zoster ainsi que le risque de thrombose veineuse profonde sont particulièrement intéressants. Au cours de la session consacrée aux développements les plus récents, une analyse de l’innocuité du tofacitinib 5mg et 10mg bid n’a révélé aucune augmentation de l’incidence des événements thromboemboliques dans les données de phase II/III chez les patients atteints de PR, d’arthrite psoriasique (APs) de psoriasis (PsO) et de colite ulcéreuse (CU). Les éléments utilisés pour la comparaison étaient l’adalimumab 40mg s.c. q2w et le MTX 20mg qw et les données sur les patients atteints de PR stockées dans le registre CORONA.<sup>3</sup> De nouvelles données sur l’innocuité portant sur une période d’exposition allant jusqu’à 5,5 ans issues du programme d’étude sur le baricitinib (n=3492) ne mettent en évidence aucun signal notable pour le taux d’incidence (IR) des tumeurs malignes. L’IR (à l’exclusion des tumeurs cutanées non mélanomes) était de 0,8, ce qui correspondait au rapport d’incidence standardisé (SIR) de 1,04 constaté dans la base de données des patients américaine SEER. L’IR de 0,5 pour les thromboses veineuses profondes/embolies pulmonaires s’inscrivait dans les limites de la fréquence publiée (0,3–0,8) pour les patients atteints de PR et d’autres maladies auto-immunes.<sup>4</sup></p> <h2>APs: les traitements aux anticorps font leurs preuves</h2> <p>Dans les cas d'APs modérée à sévère, les anticorps s’établissent contre les voies de signalisation médiées par l’interleukine (IL) 17 ou 23. L’ixékizumab, l’inhibiteur de l’IL- 17A désormais également approuvé pour le traitement de l'APs chez l’adulte, s’est avéré, dans les études d’autorisation SPIRIT-P1 et SPIRID-P2, comme étant rapide (amélioration de la qualité de vie liée à la santé dans l’HAQ) et efficace à long terme jusqu’à une durée de deux ans.<sup>5</sup><br /> Le Prof. Philip Mease, Seattle, a présenté, lors de la session consacrée aux développements les plus récents, les données d’une étude de phase II (n=185; âge médian: 51 ans, 43,2 % de femmes) sur le risankizumab 75mg et 100mg, nouvel anticorps IL23 monoclonal humanisé. Avec le risankizumab, une réponse PASI75/90/100 élevée par rapport au placebo a été atteinte après 16 semaines. L’atteinte de la peau de même que l’intensité des douleurs ont été réduites de façon significative.<sup>6</sup><br /> Pour l’ixékizumab et le sécukinumab, on dispose déjà de données jusqu’à 2 ans. Les améliorations obtenues après 16 semaines de traitement et chez les patients naïfs de traitement resp. de TNF et présentant une rémission persistante beaucoup plus fréquente resp. une faible activité de la maladie par rapport au placebo étaient stables.<sup>7–9</sup></p> <h2>Ostéoarthrose: la lumière au bout du tunnel?</h2> <p>Après des années de frustration thérapeutique, à San Diego, pour l’ostéoarthrose, de nouvelles approches ont été présentées non seulement pour la réduction des douleurs, mais également pour l’amélioration des limitations du fonctionnement. Il s’agissait notamment de l’évaluation à 2 ans de l’étude de phase II FORWARD d’une durée de 5 ans. 549 patients (40–85 ans, âge médian 65 ans), atteints d’arthrose symptomatique et radiologiquement confirmée du genou y ont été traités par sprifermine, une protéine FGF18 humaine recombinante raccourcie ou un placebo. La sprifermine vise à induire la prolifération des chondrocytes et une production accrue de matrice extracellulaire (ECM) et donc à favoriser la croissance et la réparation du cartilage. L’étude a atteint le critère d’évaluation primaire avec les deux doses de sprifermine les plus élevées: une augmentation significative et proportionnelle à la dose de l’épaisseur totale du cartilage dans l’articulation fémorotibiale à l’IRM par rapport à la ligne de base (sprifermine 100μg tous les 6 mois: p<0,001; sprifermine 100μg tous les 12 mois: p<0,001). Les scores totaux WOMAC ont diminué d’environ 50 % sous sprifermine et placebo (p=n.s.). Les effets indésirables associés au traitement présentaient des fréquences comparables dans les deux bras. Il s’agissait avant tout d’affections de la musculature squelettique et du tissu conjonctif.<sup>10</sup><br /> Un autre porteur d’espoir est le traitement localement invasif par TPX, un peptide fabriqué à partir d’une phosphoglycoprotéine de la matrice extracellulaire (MEPE). Les participants à l’étude multicentrique de phase II en deux étapes, randomisée, à double aveugle et contrôlée par placebo étaient 118 patients (âge médian 60 ans; IMC 29,2) atteints d’OA fémoro-patellaire (APFO) bilatérale légère à modérée de l’articulation du genou. 29 participants ont initialement reçu 4 injections hebdomadaires de TPX-100 (20, 50, 100 et 200mg par injection) ou d'une solution saline. Il n’y a pas eu de toxicité limitant la dose ni d’autres signaux d’innocuité.<sup>11</sup><br /> Dans la deuxième partie de l’étude, 89 personnes âgées ont reçu 4 injections hebdomadaires de 200mg de TPX-100. Le principal critère d’évaluation était l’amélioration du KOOS («Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score»). Au début, les deux groupes ont bien réagi à la thérapie. Au bout de 3 mois, l’état fonctionnel dans le groupe recevant la solution saline s’est de nouveau détérioré, tandis que le gain dans le bras TPX-100 s’est poursuivi jusqu’à la fin de l’étude, au bout de 12 mois (p<0,05 contre placebo). La consommation d’AINS a également diminué de manière significative.<br /> Le TPX-100 a été classé comme bien toléré et sans effets indésirables graves. Les effets secondaires les plus fréquents étaient la constipation (13 % ), les vertiges (8 % ) et la sécheresse buccale (6 % ). Le sodium sérique n’a pas évolué de façon significative.<br /> L’anticorps monoclonal anti-NGF («nerve growth factor») administrable par voie sous-cutanée tanézumab est actuellement testé par la FDA dans le cadre d’une procédure d’autorisation accélérée pour le traitement des douleurs chroniques. Dans une étude de phase III contrôlée par placebo portant sur 379 patients atteints d’OA du genou ou de la hanche, toutes les doses testées (2,5mg, 5mg et 10mg s.c. et 10mg i.v.) ont entraîné une réduction significative du score de douleur WOMAC ≥50 % , ≥70 % et ≥90 % après 8 semaines. Le jugement global des médecins et des patients était positif. Il n’y a pas eu d’observation d’ostéonécroses.<sup>12</sup><br /> Le stimulateur sélectif oral des récepteurs opioïdes kappa CR845 n’a pas convaincu. Dans l’étude de phase II randomisée à double aveugle, contrôlée par placebo, menée auprès de 476 patients présentant une OA de la hanche et/ou du genou (âge ≥25 ans), le critère d’évaluation primaire de la réduction des douleurs sur une échelle d’évaluation de 8–10 à la semaine 8/au jour 57 contre placebo (p=0,111) n’a pas été atteint. Dans des analyses post-hoc, les patients ayant reçu la dose la plus élevée (5mg bid; n=66) ont présenté une amélioration significative (p<0,043 contre placebo). Pour une évaluation définitive, d’autres études sont nécessaires, selon les auteurs.<sup>13</sup></p></p>
<p class="article-quelle">Quelle: ACR/ARHP Annual Meeting, 4–8 novembre 2017, San
Diego (USA)
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
<div class="collapse" id="collapseLiteratur">
<p><strong>1</strong> Burmester G et al.: ACR 2017; Abstract 1904 <strong>2</strong> Taylor PC et al.: ACR 2017, Abstract 855 <strong>3</strong> Mease P et al.: ACR 2017, Abstract 16L <strong>4</strong> Genovese MC et al.: ACR 2017, Abstract 511 <strong>5</strong> Deodhar AA et al.: ACR 2017, Abstract 625 <strong>6</strong> Mease P et al.: ACR 2017, Abstract 2L <strong>7</strong> Helliwell PS et al.: ACR 2017, Abstract 624 <strong>8</strong> Coates L et al.: ACR 2017, Abstract 622 <strong>9</strong> Emery P et al.: ACR 2017, Abstract 618 <strong>10</strong> Hochberg M et al.: ACR 2017, Abstract 1L <strong>11</strong> McGuire D et al.: ACR 2017, Abstract 13L <strong>12</strong> Birbara CA et al.: ACR 2017, Abstract 1195 <strong>13</strong> Bagal S et al.: ACR 2017, Abstract 15L <strong>14</strong> Wervers K et al.: ACR 2017, Abstract 1551</p>
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