Fachthema

Praluent® (Alirocumab) bei Hochrisikopatienten

Reduktion der Zahl kardiovaskulärer Ereignisse und der Gesamtmortalität

Jatros, 17.04.2018

Bericht:
Christian Fexa
Quelle:
Presseaussendung der Firma Sanofi, 11. März 2018, ACC.18 Joint ACC/JACC Late-Breaking Clinical Trials, 10. März 2018, Orlando, USA, und Sabatine MS et al.: N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-1722

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Die mit Spannung erwarteten Ergebnisse der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie wurden nun im Rahmen der ACC-Jahrestagung in Orlando präsentiert. Die Studie zeigte, dass Alirocumab (Praluent®)* das Risiko für das Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten, die kürzlich ein akutes Koronarsyndrom (ACS) erlitten haben, signifikant reduziert. Außerdem wurde die Gesamtmortalität reduziert.

An der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie nahmen 18 924 Patienten teil, die 1 bis 12 Monate (im Median 2,8 Monate) vor Studieneinschluss ein ACS erlitten hatten. Die Patienten waren unter Statintherapie mit der maximal tolerierten Dosis und erhielten im Rahmen der Studie randomisiert entweder Alirocumab oder Placebo. Der primäre kombinierte Endpunkt war das Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Tod bedingt durch koronare Herzkrankheit) sowie instabiler Angina pectoris, die stationär behandelt werden musste („major adverse cardiovascular events“, MACE). Einer der sekundären Endpunkte der Studie war die Gesamtmortalität.

Durchführung

Alle Patienten erhielten randomisiert Praluent (n=9462) oder Placebo (n=9462) und wurden im Durchschnitt (Median) 2,8 Jahre behandelt; einige Patienten bis zu 5 Jahre. Etwa 90% der Patienten waren unter einer hochintensiven Statintherapie. Eingesetzt wurden zwei unterschiedliche Wirkstärken von Alirocumab (75mg und 150mg) mit dem Ziel, die LDL-C-Werte der Patienten zwischen 25 und 50mg/dl zu halten. Die Injektionen erfolgten alle 2 Wochen. Patienten, die mit Praluent behandelt wurden, begannen in der Studie mit der Wirkstärke von 75mg und wechselten auf 150mg, falls ihre LDL-C-Spiegel oberhalb von 50mg/dl (n=2615) blieben. Patienten, die auf 150mg gewechselt hatten, wurden zurück auf 75mg umgestellt, wenn ihr LDL-C unter 25mg/dl fiel (n=805). Patienten, deren LDL-C-Spiegel bei Gabe der 75mg-Dosis bei zwei aufeinander folgenden Messungen unter 15mg/ dl lag (n=730), erhielten für die verbleibende Zeit der Studie anstelle der Therapie mit Alirocumab Injektionen mit Placebo – die Statintherapie wurde aber weitergeführt. Etwa 75% der Patienten im Praluent- Behandlungsarm bekamen eine Dosis von 75mg.

Resultate

Beim primären Endpunkt reduzierte Praluent das Gesamtrisiko für MACE um 15% (HR: 0,85; 95% CI: 0,78–0,93; p=0,0003). Praluent war darüber hinaus mit einer geringeren Gesamtsterblichkeit assoziiert (HR: 0,85; 95% CI: 0,73–0,98; nominaler p-Wert = 0,026). Außerdem war die Rate an KHK-bedingten Todesfällen numerisch geringer (HR: 0,92; 95% CI: 0,76–1,11; p=0,38). In einer präspezifizierten Analyse zeigte sich bei Patienten mit LDL-C-Spiegeln =100mg/dl ein ausgeprägterer Effekt von Praluent mit einer Reduktion der Zahl der MACE um 24% (HR: 0,76; 95% CI: 0,65–0,87). Eine Post-hoc-Analyse dieser Gruppe ergab ein um 29% geringeres Risiko für Tod jedweder Ursache (HR: 0,71; 95% CI: 0,56–0,90).
Diese Analyse schließt die Ergebnisse von 730 Patienten (8%) der Praluent- Gruppe ein, die weiterhin im Praluent- Arm ausgewertet wurden, obwohl die aktive Praluent-Therapie dem Protokoll gemäß wegen anhaltender LDL-C-Messwerte unter 15mg/dl beendet worden war.

Sicherheit

Neue Sicherheitssignale wurden in der Studie nicht festgestellt. Reaktionen an der Injektionsstelle traten in der Praluent- Gruppe häufiger auf als in der Gruppe, die nur eine maximal tolerierte Statintherapie erhielt (3,8% Praluent; 2,1% Placebo). Es gab keinen Unterschied bei neurokognitiven Ereignissen (1,5% Praluent; 1,8% Placebo) oder beim Neuauftreten von Diabetes (9,6% Praluent; 10,1% Placebo).

ODYSSEY-OUTCOMES- vs. FOURIER-Studie

Während in der ODYSSEY-OUTCOMES-Studie Patienten mit ACS untersucht wurden, waren es in der FOURIER-Studie zum PCSK9-Hemmer Evolocumab Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung. In ODYSSEY OUTCOMES wurde ein „Treat to target“-Ansatz gewählt. Die Dauer war in ODYSSEY OUTCOMES im Median mit 34 Monaten vs. 26 Monate in FOURIER länger. Relativ ähnlich in der Größenordnung waren die LDL-C-Senkung (mittlere Reduktion von etwa 60%) und die Reduktion beim primären Endpunkt von 15%. Erstmalig in ODYSSEY-OUTCOMES wurde gezeigt, dass eine lipidsenkende Therapie zusätzlich zur maximal tolerierten Statingabe die Gesamtmortalität senkt, besonders bei Patienten mit einem Basis- LDL-C von 100mg/dl oder darüber. Das Auftreten der Nebenwirkungen war in beiden Studien sehr ähnlich. Ob sich die Unterschiede in den Guidelines niederschlagen werden, bleibt abzuwarten.

* In der EU ist Praluent® zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Hypercholesterinämie (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) oder gemischter Dyslipidämie begleitend zu einer Diät: a) in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei Patienten, die mit einer maximal tolerierten Statintherapie die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen, oder b) als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien bei einer Statinunverträglichkeit, oder wenn Statine kontraindiziert sind, zugelassen.