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Neues vom SABCS 2017

Fokus metastasiertes ER+-Mammakarzinom, „liquid biopsy“ und Prädiktion

<p class="article-intro">Wie jedes Jahr ist die San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS) ein Höhepunkt in der Brustkrebsforschung. Im folgenden Artikel werden die aus meiner Sicht wichtigsten Präsentationen aus dem Bereich der Lebensstilfaktoren des metastasierten hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms, der zirkulierenden Marker sowie aus Prognose und Prädiktion vorgestellt.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Eine Gewichtsreduktion reduzierte das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen in der &bdquo;Women&rsquo;s Health Initiative&ldquo;- Observationsstudie signifikant.</li> <li>Die Wirksamkeit von Ribociclib (CDK4/6-Inhibitor) in Kombination mit einer endokrinen Erstlinientherapie wurde bei pr&auml;und perimenopausalen Patientinnen in der MONALEESA- 7-Studie gezeigt.</li> <li>Der klinische Therapiescore CTS5 erlaubt mit einfachen verf&uuml;gbaren Parametern das Sp&auml;trezidivrisiko bei Frauen mit einem adjuvant endokrin behandelten Hormonrezeptorpositiven Brustkrebs abzusch&auml;tzen.</li> </ul> </div> <h2>Lebensstilfaktoren</h2> <p>&Uuml;bergewicht ist ein nachgewiesener Risikofaktor f&uuml;r die Entstehung von Mammakarzinomen bei postmenopausalen Frauen. Die bisherige Studienlage zum Einfluss einer Gewichtsreduktion und dem Brustkrebsrisiko ist inkonsistent. In San Antonio wurde eine Analyse der &bdquo;Women&rsquo;s Health Initiative&ldquo;(WHI)-Observationsstudie pr&auml;sentiert.<sup>1</sup> In diese Auswertung wurden insgesamt 61 335 Frauen inkludiert, 3061 davon erkrankten an einem Brustkrebs. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde zu Beginn der Observation sowie nach 3 Jahren erfasst. Als Gewichtszunahme war eine Zunahme von mind. 5 % des BMI definiert, als Gewichtsabnahme eine Reduktion des BMI um mind. 5 % . Verglichen mit Frauen mit stabilem BMI hatten Frauen mit einer Gewichtsabnahme ein statistisch signifikant reduziertes Brustkrebsrisiko in der Multivariatanalyse (HR: 0,77; 95 % CI: 0,78&ndash;0,98), unabh&auml;ngig davon, ob die Gewichtsabnahme gewollt oder ungewollt auftrat. In der Gruppe der Frauen mit einer Gewichtszunahme traten statistisch signifikant mehr tripelnegative Mammakarzinome auf (HR: 1,54; 95 % CI: 1,16&ndash;2,05), das Gesamtrisiko f&uuml;r Mammakarzinome war in dieser Gruppe jedoch vergleichbar mit Frauen mit einem stabilen Gewicht.</p> <h2>Metastasiertes hormonrezeptorpositives Mammakarzinom</h2> <p>Des Weiteren wurden beim SABCS 2017 die Resultate der MONALEESA- 7-Studie pr&auml;sentiert.<sup>2</sup> In dieser randomisierten Phase-III-Studie wurden Ribociclib oder Placebo in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei pr&auml;menopausalen Frauen mit einem metastasierten HER2-negativen hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom getestet. Als endokrine Therapie konnte zwischen Tamoxifen oder einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer, jeweils in Kombination mit Goserelin, gew&auml;hlt werden. Insgesamt wurden 627 Patientinnen in diese Studie inkludiert. Die Frauen konnten mit bis zu einer Chemotherapielinie vorbehandelt sein, mussten jedoch f&uuml;r die metastasierte Erkrankung endokrin naiv sein. Durch die Hinzugabe des CDK4/6-Inhibitors wurde das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS), der prim&auml;re Endpunkt dieser Studie, von 13,0 auf 23,8 Monate verl&auml;ngert (HR: 0,55; p&lt;0,001) (Abb. 1). Dieser positive Effekt zeigte sich in allen vordefinierten Subgruppen, unabh&auml;ngig vom endokrinen Kombinationspartner. Auch die Ansprechrate war mit 51 % h&ouml;her im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 36 % . In der Toxizit&auml;tsanalyse gab es keine neuen Sicherheitshinweise. Diese Ergebnisse best&auml;tigen den klaren Stellenwert von CDK4/6-Inhibitoren auch bei pr&auml;- und perimenopausalen Frauen.<br /> Klinisch relevant war auch eine gepoolte Toxizit&auml;ts- und Effektivit&auml;tsanalyse bei &auml;lteren Frauen, welche in palliativen CDK4/6-Inhibitor-Erstlinien-Zulassungsstudien therapiert wurden.<sup>3</sup> In dieser durch die amerikanische Gesundheitsbeh&ouml;rde FDA durchgef&uuml;hrten Auswertung war der Behandlungseffekt der CDK4/6- Inhibitoren in allen Altersgruppen vergleichbar. H&ouml;hergradige Toxizit&auml;ten waren jedoch bei &auml;lteren Frauen h&auml;ufiger als bei j&uuml;ngeren Frauen (Toxizit&auml;ten Grad 3&ndash;4: 66 % bei &gt;65 Jahren, 80 % bei &gt;65 Jahren und 82 % bei &gt;70 Jahren). Die Diskontinuit&auml;tsrate war bei &uuml;ber 65-j&auml;hrigen Patientinnen doppelt so hoch (16 % ) im Vergleich zu den unter 65-j&auml;hrigen (8 % ). Diese Analyse impliziert eine sorgsame Therapie&uuml;berwachung bei &auml;lteren Patientinnen unter einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie. Es ist auch zu bedenken, dass im klinischen Alltag &auml;ltere Patientinnen meist komorbider sind als die in Studien inkludierten gleichaltrigen Frauen.<br /> In einer als Poster pr&auml;sentierten Genexpressionsanalyse der PALOMA-2-Studie wurde das mediane progressionsfreie &Uuml;berleben mit dem intrinsischen Subtyp korreliert.<sup>4</sup> Es konnte gezeigt werden, dass sowohl Patientinnen mit einem Luminal- A-Karzinom (17,0 vs. 30,4 Monate) als auch solche mit einem Luminal-B-Karzinom (11,0 vs. 19,6 Monate) von der Hinzugabe von Palbociclib profitieren. Patientinnen mit einem nicht luminalen Subtyp hatten keinen Benefit durch die CDK4/6- Inhibition.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s34_abb1.jpg" alt="" width="1459" height="802" /></p> <h2>Zirkulierende Tumorzellen und &bdquo;liquid biopsy&ldquo;</h2> <p>Die Anzahl bzw. der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTC) korreliert sowohl beim fr&uuml;hen als auch beim metastasierten Mammakarzinom negativ mit der Prognose. In einer in San Antonio vorgestellten retrospektiven Auswertung einer Phase-III-Studie, welche die Effektivit&auml;t von Bevacizumab in der adjuvanten Situation bei HER2-negativen Mammakarzinomen getestet hatte, wurde der quantitative Nachweis von CTC zu einem einmaligen Zeitpunkt, etwa 5 Jahre nach Diagnosestellung, mit dem Sp&auml;trezidivrisiko korreliert.<sup>5</sup> Bei hormonrezeptorpositiven Karzinomen war der Nachweis von CTC mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert (HR: 21,7; p&lt;0,001), wohingegen bei tripelnegativen Erkrankungen der CTC-Nachweis keinen negativen Einfluss auf die Prognose hatte, wenngleich in dieser Gruppe wenige Rezidive 5 Jahre nach Diagnosestellung detektiert wurden. Die Hauptlimitationen dieser Auswertung sind das relativ kurze Follow-up sowie die nur einmalige Bestimmung der CTC. Auch wenn diese Analyse derzeit keine klinische Relevanz hat, ist zu hoffen, dass diese Ergebnisse in anderen Kohorten validiert werden.<br /> Somatische Mutationen sind bei tripelnegativen Mammakarzinomen insgesamt selten, es zeigen sich jedoch ausgepr&auml;gte Ver&auml;nderungen der Anzahl an somatischen Kopien. In San Antonio vorgestellt und bereits vollpubliziert wurden die Ergebnisse einer genomweiten Analyse der Anzahl von Kopien aus zellfreier DNA von Frauen mit einem metastasierten tripelnegativen Mammakarzinom.<sup>6, 7</sup> Mit einer speziellen kosteneffektiven Sequenzierungstechnik (&bdquo;ultra-low-pass whole-genome sequencing&ldquo;) wurde, basierend auf dem Nachweis von somatischen Kopienanzahl- Alterationen, die Tumorfraktion (TF) berechnet. Die TF war ein unabh&auml;ngiger prognostischer Risikofaktor. In einer pr&auml;sentierten Kasuistik einer Patientin mit einem metastasierten tripelnegativen Karzinom konnte gut illustriert werden, dass sich bei einem Therapieansprechen die TF reduziert und bei einem Progress wieder deutlich ansteigt.</p> <h2>Prognose und Pr&auml;diktion</h2> <p>Das Sp&auml;trezidivrisiko von hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen betr&auml;gt, in Abh&auml;ngigkeit vom Nodalstatus, von der Tumorgr&ouml;&szlig;e und vom Grading, 10&ndash;40 % .<sup>8</sup> Von Ivana Sestak wurde in San Antonio der Prognosescore CTS5 (Clinical Treatment Score 5) vorgestellt.<sup>9</sup> Dieser Score, welcher die Anzahl positiver Lymphknoten, die Tumorgr&ouml;&szlig;e, das Grading sowie das Alter inkludiert, wurde in der ATAC-Studie entwickelt und in der BIG-1-98-Studie validiert. Der CTS5 konnte in beiden Studienkohorten sowie in der gemeinsamen Auswertung klar zwischen drei prognostischen Risikogruppen f&uuml;r ein Rezidiv 5 bis 10 Jahre nach Diagnosestellung unterscheiden (Abb. 2). Dieser Score erlaubt mit einfachen verf&uuml;gbaren Parametern das Sp&auml;trezidivrisiko zu berechnen und k&ouml;nnte eine Unterst&uuml;tzung bei der Entscheidung f&uuml;r oder gegen eine verl&auml;ngerte endokrine Therapie darstellen. Die Vollpublikation dieser Analyse sowie des CTC5-Algorithmus bleibt jedoch noch abzuwarten.<br /> Von Peter Dubsky wurde ein translationales Projekt der ABCSG-34-Studie vorgestellt.<sup>10</sup> In dieser randomisierten Phase- II-Studie wurde bei HER2-negativen Patientinnen randomisiert die Wirksamkeit einer MUC1-Vakzinierung in Kombination mit einer neoadjuvanten Therapie getestet. In Abh&auml;ngigkeit von prognostischen Faktoren erhielten die Patientinnen eine neoadjuvante endokrine oder eine neoadjuvante Chemotherapie. In der pr&auml;sentierten Analyse wurde das Therapieansprechen, gemessen am &bdquo;residual cancer burden&ldquo;, mit dem Ergebnis des Genexpressionstests EndoPredict korreliert. Bei endokrin neoadjuvant behandelten Patientinnen war ein genomisches Hochrisiko mit einem schlechten Therapieansprechen korreliert (negativer Vorhersagewert 92 % ). In Konkordanz dazu war bei neoadjuvant mit einer Chemotherapie behandelten Patientinnen ein geringes genomisches Risiko nach EndoPredict mit einem schlechten Therapieansprechen assoziiert (negativer Vorhersagewert 100 % ).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s34_abb2.jpg" alt="" width="1457" height="831" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s34_gabriel_rinnthaler.jpg" alt="" width="1455" height="1498" /></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Chlebowski RT et al.: Weight loss and breast cancer incidence in postmenopausal women. SABCS 2017; Abstr. #GS5-07 <strong>2</strong> Tripathy D et al.: First-line ribociclib vs placebo with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor- positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III MONALEESA-7 trial. SABCS 2017; Abstr. #GS2-05 <strong>3</strong> Singh H et al.: A U.S. Food and Drug Administration pooled analysis of outcomes of older women with hormone-receptor positive metastatic breast cancer treated with a CDK4/6 inhibitor as initial endocrine based therapy. SABCS 2017; Abstr. #GS5-06 <strong>4</strong> Finn RS et al.: Comprehensive gene expression biomarker analysis of CDK 4/6 and endocrine pathways from the PALOMA-2 study. SABCS 2017; Abstr. #P2-09-10 <strong>5</strong> Sparano JA et al.: Circulating tumor cells (CTCs) five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. SACBS 2017; Abstr. #GS6-03 <strong>6</strong> Stover DG et al.: Genome-wide copy number analysis of chemotherapy-resistant metastatic triple-negative breast cancer from cell-free DNA. SACBS 2017; #GS3-07 <strong>7</strong> Stover DG et al.: Association of cell-free DNA tumor fraction and somatic copy number alterations with survival in metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2018; 36(6): 543-53 <strong>8</strong> Pan H et al.: 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 2017; 377(19): 1836-46 <strong>9</strong> Sestak I et al.: Integration of clinical variables for the prediction of late distant recurrence in patients with oestrogen receptor positive breast cancer treated with 5 years of endocrine therapy. SACBS 2017; Abstr. #GS6-01 <strong>10</strong> Dubsky PC et al.: The EndoPredict score predicts residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and after neoendocrine therapy in HR+/HER2- breast cancer patients from ABCSG 34. SABCS 2017 #GS6-04<br /> Weitere Literatur beim Verfasser</p> </div> </p>
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