Fachthema

Neues vom SABCS 2017

Fokus metastasiertes ER+-Mammakarzinom, „liquid biopsy“ und Prädiktion

Jatros, 12.04.2018

Autor:
OA Dr. Gabriel Rinnerthaler
Universitätsklinik für Innere Medizin III mit Hämatologie, internistischer Onkologie, Hämostaseologie, Infektiologie, Rheumatologie und Onkologisches Zentrum
Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg
Universitätsklinik Salzburg
E-Mail: g.rinnerthaler@salk.at

Onkologie | Gynäkologie & Geburtshilfe

Wie jedes Jahr ist die San Antonio Breast Cancer Conference (SABCS) ein Höhepunkt in der Brustkrebsforschung. Im folgenden Artikel werden die aus meiner Sicht wichtigsten Präsentationen aus dem Bereich der Lebensstilfaktoren des metastasierten hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms, der zirkulierenden Marker sowie aus Prognose und Prädiktion vorgestellt.

Keypoints

  • Eine Gewichtsreduktion reduzierte das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen in der „Women’s Health Initiative“- Observationsstudie signifikant.
  • Die Wirksamkeit von Ribociclib (CDK4/6-Inhibitor) in Kombination mit einer endokrinen Erstlinientherapie wurde bei präund perimenopausalen Patientinnen in der MONALEESA- 7-Studie gezeigt.
  • Der klinische Therapiescore CTS5 erlaubt mit einfachen verfügbaren Parametern das Spätrezidivrisiko bei Frauen mit einem adjuvant endokrin behandelten Hormonrezeptorpositiven Brustkrebs abzuschätzen.

Lebensstilfaktoren

Übergewicht ist ein nachgewiesener Risikofaktor für die Entstehung von Mammakarzinomen bei postmenopausalen Frauen. Die bisherige Studienlage zum Einfluss einer Gewichtsreduktion und dem Brustkrebsrisiko ist inkonsistent. In San Antonio wurde eine Analyse der „Women’s Health Initiative“(WHI)-Observationsstudie präsentiert.1 In diese Auswertung wurden insgesamt 61 335 Frauen inkludiert, 3061 davon erkrankten an einem Brustkrebs. Der Body-Mass-Index (BMI) wurde zu Beginn der Observation sowie nach 3 Jahren erfasst. Als Gewichtszunahme war eine Zunahme von mind. 5% des BMI definiert, als Gewichtsabnahme eine Reduktion des BMI um mind. 5%. Verglichen mit Frauen mit stabilem BMI hatten Frauen mit einer Gewichtsabnahme ein statistisch signifikant reduziertes Brustkrebsrisiko in der Multivariatanalyse (HR: 0,77; 95% CI: 0,78–0,98), unabhängig davon, ob die Gewichtsabnahme gewollt oder ungewollt auftrat. In der Gruppe der Frauen mit einer Gewichtszunahme traten statistisch signifikant mehr tripelnegative Mammakarzinome auf (HR: 1,54; 95% CI: 1,16–2,05), das Gesamtrisiko für Mammakarzinome war in dieser Gruppe jedoch vergleichbar mit Frauen mit einem stabilen Gewicht.

Metastasiertes hormonrezeptorpositives Mammakarzinom

Des Weiteren wurden beim SABCS 2017 die Resultate der MONALEESA- 7-Studie präsentiert.2 In dieser randomisierten Phase-III-Studie wurden Ribociclib oder Placebo in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei prämenopausalen Frauen mit einem metastasierten HER2-negativen hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom getestet. Als endokrine Therapie konnte zwischen Tamoxifen oder einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer, jeweils in Kombination mit Goserelin, gewählt werden. Insgesamt wurden 627 Patientinnen in diese Studie inkludiert. Die Frauen konnten mit bis zu einer Chemotherapielinie vorbehandelt sein, mussten jedoch für die metastasierte Erkrankung endokrin naiv sein. Durch die Hinzugabe des CDK4/6-Inhibitors wurde das progressionsfreie Überleben (PFS), der primäre Endpunkt dieser Studie, von 13,0 auf 23,8 Monate verlängert (HR: 0,55; p<0,001) (Abb. 1). Dieser positive Effekt zeigte sich in allen vordefinierten Subgruppen, unabhängig vom endokrinen Kombinationspartner. Auch die Ansprechrate war mit 51% höher im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 36%. In der Toxizitätsanalyse gab es keine neuen Sicherheitshinweise. Diese Ergebnisse bestätigen den klaren Stellenwert von CDK4/6-Inhibitoren auch bei prä- und perimenopausalen Frauen.
Klinisch relevant war auch eine gepoolte Toxizitäts- und Effektivitätsanalyse bei älteren Frauen, welche in palliativen CDK4/6-Inhibitor-Erstlinien-Zulassungsstudien therapiert wurden.3 In dieser durch die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA durchgeführten Auswertung war der Behandlungseffekt der CDK4/6- Inhibitoren in allen Altersgruppen vergleichbar. Höhergradige Toxizitäten waren jedoch bei älteren Frauen häufiger als bei jüngeren Frauen (Toxizitäten Grad 3–4: 66% bei >65 Jahren, 80% bei >65 Jahren und 82% bei >70 Jahren). Die Diskontinuitätsrate war bei über 65-jährigen Patientinnen doppelt so hoch (16%) im Vergleich zu den unter 65-jährigen (8%). Diese Analyse impliziert eine sorgsame Therapieüberwachung bei älteren Patientinnen unter einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie. Es ist auch zu bedenken, dass im klinischen Alltag ältere Patientinnen meist komorbider sind als die in Studien inkludierten gleichaltrigen Frauen.
In einer als Poster präsentierten Genexpressionsanalyse der PALOMA-2-Studie wurde das mediane progressionsfreie Überleben mit dem intrinsischen Subtyp korreliert.4 Es konnte gezeigt werden, dass sowohl Patientinnen mit einem Luminal- A-Karzinom (17,0 vs. 30,4 Monate) als auch solche mit einem Luminal-B-Karzinom (11,0 vs. 19,6 Monate) von der Hinzugabe von Palbociclib profitieren. Patientinnen mit einem nicht luminalen Subtyp hatten keinen Benefit durch die CDK4/6- Inhibition.

Zirkulierende Tumorzellen und „liquid biopsy“

Die Anzahl bzw. der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTC) korreliert sowohl beim frühen als auch beim metastasierten Mammakarzinom negativ mit der Prognose. In einer in San Antonio vorgestellten retrospektiven Auswertung einer Phase-III-Studie, welche die Effektivität von Bevacizumab in der adjuvanten Situation bei HER2-negativen Mammakarzinomen getestet hatte, wurde der quantitative Nachweis von CTC zu einem einmaligen Zeitpunkt, etwa 5 Jahre nach Diagnosestellung, mit dem Spätrezidivrisiko korreliert.5 Bei hormonrezeptorpositiven Karzinomen war der Nachweis von CTC mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert (HR: 21,7; p<0,001), wohingegen bei tripelnegativen Erkrankungen der CTC-Nachweis keinen negativen Einfluss auf die Prognose hatte, wenngleich in dieser Gruppe wenige Rezidive 5 Jahre nach Diagnosestellung detektiert wurden. Die Hauptlimitationen dieser Auswertung sind das relativ kurze Follow-up sowie die nur einmalige Bestimmung der CTC. Auch wenn diese Analyse derzeit keine klinische Relevanz hat, ist zu hoffen, dass diese Ergebnisse in anderen Kohorten validiert werden.
Somatische Mutationen sind bei tripelnegativen Mammakarzinomen insgesamt selten, es zeigen sich jedoch ausgeprägte Veränderungen der Anzahl an somatischen Kopien. In San Antonio vorgestellt und bereits vollpubliziert wurden die Ergebnisse einer genomweiten Analyse der Anzahl von Kopien aus zellfreier DNA von Frauen mit einem metastasierten tripelnegativen Mammakarzinom.6, 7 Mit einer speziellen kosteneffektiven Sequenzierungstechnik („ultra-low-pass whole-genome sequencing“) wurde, basierend auf dem Nachweis von somatischen Kopienanzahl- Alterationen, die Tumorfraktion (TF) berechnet. Die TF war ein unabhängiger prognostischer Risikofaktor. In einer präsentierten Kasuistik einer Patientin mit einem metastasierten tripelnegativen Karzinom konnte gut illustriert werden, dass sich bei einem Therapieansprechen die TF reduziert und bei einem Progress wieder deutlich ansteigt.

Prognose und Prädiktion

Das Spätrezidivrisiko von hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen beträgt, in Abhängigkeit vom Nodalstatus, von der Tumorgröße und vom Grading, 10–40%.8 Von Ivana Sestak wurde in San Antonio der Prognosescore CTS5 (Clinical Treatment Score 5) vorgestellt.9 Dieser Score, welcher die Anzahl positiver Lymphknoten, die Tumorgröße, das Grading sowie das Alter inkludiert, wurde in der ATAC-Studie entwickelt und in der BIG-1-98-Studie validiert. Der CTS5 konnte in beiden Studienkohorten sowie in der gemeinsamen Auswertung klar zwischen drei prognostischen Risikogruppen für ein Rezidiv 5 bis 10 Jahre nach Diagnosestellung unterscheiden (Abb. 2). Dieser Score erlaubt mit einfachen verfügbaren Parametern das Spätrezidivrisiko zu berechnen und könnte eine Unterstützung bei der Entscheidung für oder gegen eine verlängerte endokrine Therapie darstellen. Die Vollpublikation dieser Analyse sowie des CTC5-Algorithmus bleibt jedoch noch abzuwarten.
Von Peter Dubsky wurde ein translationales Projekt der ABCSG-34-Studie vorgestellt.10 In dieser randomisierten Phase- II-Studie wurde bei HER2-negativen Patientinnen randomisiert die Wirksamkeit einer MUC1-Vakzinierung in Kombination mit einer neoadjuvanten Therapie getestet. In Abhängigkeit von prognostischen Faktoren erhielten die Patientinnen eine neoadjuvante endokrine oder eine neoadjuvante Chemotherapie. In der präsentierten Analyse wurde das Therapieansprechen, gemessen am „residual cancer burden“, mit dem Ergebnis des Genexpressionstests EndoPredict korreliert. Bei endokrin neoadjuvant behandelten Patientinnen war ein genomisches Hochrisiko mit einem schlechten Therapieansprechen korreliert (negativer Vorhersagewert 92%). In Konkordanz dazu war bei neoadjuvant mit einer Chemotherapie behandelten Patientinnen ein geringes genomisches Risiko nach EndoPredict mit einem schlechten Therapieansprechen assoziiert (negativer Vorhersagewert 100%).

Literatur: