Renin-Angiotensin-System (RAS)

Regulation des RAS durch SGL T2-Hemmung bei Diabetes mellitus

Jatros

Autor:

Dr. Chantal Kopecky

School of Medical Sciences, Faculty of Medicine, University of New South Wales, Sydney, Australia

Autor:

Prim. Assoc. Prof. Dr. Marcus D. Säemann

6. Medizinische Abteilung mit Nephrologie und Dialyse, Wilheminenspital, Wien E-Mail: marcus.saeemann@wienkav.at

17.04.2018

Das Konzept der SGLT2 (Natrium-Glukose-Kotransporter 2)-Hemmung stellt einen neuen Meilenstein in der Therapie von Diabetes mellitus, vor allem in Kombination mit chronischer Niereninsuffizienz, dar. Die Substanzklasse der SGLT2-Hemmer senkt nicht nur das kardiovaskuläre Risiko bei Diabetespatienten, sondern wirkt zudem nephroprotektiv. Die exakten molekularen Grundlagen der Nephroprotektion sind gegenwärtig unklar, könnten aber durch die Beeinflussung der renalen Hämodynamik über eine spezifische Regulation des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) durch SGLT2- Hemmer erklärbar sein. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>SGLT2-Hemmer stellen eine neue Substanzklasse zur Behandlung von Diabetes dar.</li> <li>SGLT2-Hemmer blockieren die renalen, natriumabhängigen Glukosetransporter und erhöhen in der Folge die Glukoseausscheidung über den Harn.</li> <li>Neben dem blutzuckersenkenden Effekt haben sich SGLT2- Hemmer als kardio- und nephroprotektiv erwiesen.</li> <li>Einer der zugrunde liegenden Wirkmechanismen könnte durch intrarenale hämodynamische Effekte im Sinne einer Aktivierung des Renin-Angiotensin- Systems (RAS) erklärbar sein.</li> <li>SGLT2-Hemmung könnte in Zukunft einen neuen Meilenstein sowohl in der Therapie von Diabetes mellitus als auch bei chronischer Niereninsuffizienz darstellen.</li> </ul> </div> <h2>Neue Maßstäbe in der Diabetestherapie</h2> Die weltweit steigende Prävalenz und Inzidenz von Diabetes ist ein zunehmendes globales Gesundheitsproblem (Global Report on Diabetes, WHO 2016). Diabetes wird dabei bis zum Jahr 2025 nicht nur eine der Hauptursachen der Gesamtkrankheitslast darstellen, sondern auch eine der Haupttodesursachen.1 Nierenschäden und chronische Niereninsuffizienz (CNI) gehören zu den häufigsten und schwerwiegendsten Folgeerkrankungen des Diabetes, wobei erhöhter Blutzucker und Blutdruck ursächlich dazu beitragen.2 Die Kombination beider Morbiditäten erhöht dabei exponentiell das Mortalitätsrisiko.3 Da die Niere wesentlich an der Glukosehomöostase und der Blutdruckregulation beteiligt ist,4, 5 sind eine effektive Blutzucker- und Blutdruckkontrolle in der Behandlung einer diabetischen Nierenerkrankung (DN) essenziell. Bisher gab es jedoch nur wenige bedeutsame Fortschritte in der Behandlung einer DN. Gängige Medikamente können derzeit die Entwicklung einer DN allenfalls nur dezent verlangsamen, jedoch nicht verhindern.6 Der Bedarf an effektiven Therapien für Patienten mit Niereninsuffizienz ist daher groß, da etwa jeder dritte Diabetiker im Krankheitsverlauf eine manifeste Nephropathie entwickelt.7 Neben der Senkung erhöhter Blutzuckerwerte gehört zu den wichtigsten Behandlungszielen einer DN, das Risiko für Krankheiten an Herz und Gefäßen zu senken. Das neuartige Prinzip der SGLT2-Hemmung stellt nun eine vielversprechende antidiabetische Therapieform dar, die eine effiziente Blutzuckersenkung bei Patienten mit Diabetes durch Hemmung des renalen Natrium-Glukose-Kotransporters 2 (SGLT2) bewirkt. Dadurch wird die Rückresorption von Glukose in der Niere blockiert, was zu einer vermehrten Glukoseausscheidung über den Harn führt.8, 9 Diese Medikamentenklasse wirkt somit insulinunabhängig und findet vor allem bei Typ-2-Diabetes Anwendung, könnte laut Pilotstudien aber auch bei Diabetes mellitus Typ 1 als Add-on-Therapie eingesetzt werden.10 Zudem gibt es vermehrt Hinweise auf zusätzliche antihypertensive und metabolische Wirkungen dieser Substanzklasse. Rezent konnte gezeigt werden, dass mit den SGLT2-Hemmern Empagliflozin (EMPA- REG OUTCOME Study)11 und Canagliflozin (CANVAS)12 die kardiovaskuläre sowie die Gesamtmortalität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes deutlich gesenkt werden konnten. Zudem wurden kürzlich die Daten zu den renalen Outcomes in diesen Studien publiziert, die zeigten, dass die Therapie sowohl mit Empagliflozin als auch mit Canagliflozin nicht nur das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Diabetes senkt, sondern auch dazu beiträgt, die Verschlechterung ihrer Nierenfunktion zu verhindern oder zu verzögern (CANVAS renal und EMPA-REG renal outcomes).12, 13 Die Reduktion des renalen Risikos unter beiden SGLT2-Hemmern wurde außerdem auch bei denjenigen Patienten beobachtet, deren Nieren bereits zu Studienbeginn eine manifeste Schädigung aufgewiesen hatten. Dies eröffnet künftig für Patienten mit DN und eingeschränkter Nierenfunktion die Aussicht auf neue Therapieoptionen, zudem könnten auch CNI-Patienten durch die vermutlich inhärenten nephroprotektiven Eigenschaften von SGLT2-Hemmern deutlich im Sinne einer Progressionsverzögerung profitieren. <h2>Intrarenale hämodynamische Effekte als essenzieller nephroprotektiver Wirkmechanismus</h2> Doch wie lässt sich der renoprotektive Effekt der SGLT2-Hemmer mechanistisch erklären? Die Filtrationsleistung der Niere, definiert durch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), ist von der GFR der einzelnen Nephronen sowie von der Gesamtnephronanzahl abhängig. Nephrone – bestehend aus Nierenkörperchen (Glomerulus) – sind über ein Tubulussystem miteinander verbunden und regeln die GFR durch Anpassung an die tubuläre Resorptionsrate. Demzufolge resultiert jegliche Schädigung eines Nephrons in einer Steigerung der jeweils nachgeschaltenen Nephron- GFR, um die Gesamtfiltrationsleistung der Niere zu erhalten. Sobald die Nephronschädigungen bzw. -verluste jedoch zu groß sind, um eine normale GFR aufrecht zu erhalten, wird die Einzelnephron- GFR anhaltend gesteigert, was in den meisten Fällen in einem erhöhten glomerulären Filtrationsdruck und damit einer Hyperfiltration resultiert.14 Generell ist der glomeruläre Filtrationsdruck über einen weiten Bereich konstant, da das sogenannte tubuloglomeruläre Feedback (TGF) die Filtration einzelner Nephrone regelt. Über die osmosensorischen Zellen der Macula densa wird im distalen Tubulus die intraluminale NaCl- Konzentration gemessen. Ist diese erhöht, kommt es zu einer Vasokonstriktion der zum Nephron leitenden afferenten Arteriolen und dadurch zu einer direkten Verminderung der GFR. Das TGF kann somit als ein Mechanismus einer physiologischen Rückkoppelung angesehen werden, die einzelne Nephronen vor einer Hyperfiltration durch glomeruläre Druckverringerung schützt. Zusätzlich induziert die Vasokonstriktion der Arteriolen gleichzeitig eine Hemmung der Reninsekretion, wodurch die lokale Wirkung des TGF systemisch unterstützt wird.15 In diesem Zusammenhang muss betont werden, dass Hyperglykämie im Rahmen einer DN die direkten vasomodulierenden Effekte des TGF hemmt, was bis zur Verfügbarkeit der SGLT2-Hemmer ein wesentliches Problem in der Therapie dieser Patientengruppe darstellte. Die selektive Expression von SGLT2 im proximalen Tubulus und damit die Rückresorption von Glukose und Natrium in einem Verhältnis von 1:1 werden zudem durch die massive Glukosefiltration bei Hyperglykämie maximal stimuliert. Die folglich drastisch erniedrigte Natriumkonzentration in der Macula densa resultiert in einem persistent gehemmten TGF, was wiederum eine Dilatation der afferenten Arteriole zur Folge hat und bei den meisten Patienten die bekannte glomeruläre Hyperfiltration in den Frühstadien einer DN induziert.16 Als einer der entscheidenden Wirkmechanismen zur Entlastung der Nieren durch SGLT2-Hemmung wird daher die Verringerung des glomerulären Drucks und der Hyperfiltration angesehen. Durch die stark reduzierte Rückresorption von Natrium und Glukose im proximalen Tubulus verbleibt im distalen Tubulus vermehrt Natrium, welches über die Macula densa in einer Erhöhung des TGF resultiert. Durch diesen direkten Mechanismus erklären sich die Reduktion und sogar Normalisierung einer glomerulären Hyperfiltration bei der DN, die sowohl experimentell als auch im Rahmen einer klinischen Studie nachgewiesen werden konnten.17, 18 Das Wirkprinzip der glomerulären Drucksenkung durch SGLT2-Hemmung würde somit auch die initial verringerte glomeruläre Filtrationsrate erklären, welche ebenfalls klinisch zu beobachten ist. Die glomeruläre Druckentlastung würde daher langfristig zum Erhalt der Nierenfunktion beitragen können. <h2>Kombination von SGL T2-Hemmung und RAS-Blockade – ein synergistisches nephroprotektives Potenzial?</h2> Aufgrund der positiven Modulation des TGF wird folglich spekuliert, dass die renalen Effekte einer SGLT2-Hemmung mit dem zentralen nephroprotektiven Wirkmechanismus einer RAS-Blockade vergleichbar sind.19 Tatsächlich ist der physiologische Effekt einer RAS-Blockade eine direkte Vasodilatation der Nierenarteriolen, die allerdings im Bereich der efferenten Arteriolen zum Tragen kommt. Das RAS spielt darüber hinaus eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der DN und ist für die Regulation des Blutdrucks sowie eine adäquate Natrium- und Flüssigkeitsregulation essenziell.20 Störungen im RAS-Metabolismus sind infolgedessen kritisch im Verlauf der DN involviert. Die gezielte medikamentöse Hemmung relevanter Bestandteile des RAS soll dabei helfen, die Progression der DN zu verzögern. Wichtige Komponenten hierfür stellen das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) und dessen Produkt Angiotensin II (Ang II) dar, wobei Letzteres einer der potentesten Vasokonstriktoren mit deutlichen profibrotischen und proinflammatorischen Eigenschaften ist und dadurch wesentlich an der Entstehung und am Fortschreiten von Nierenerkrankungen beteiligt ist. Medikamentöse ACEHemmer sollen Ang-II-Spiegel erniedrigen, dadurch den Blutdruck senken sowie Endorganschäden verhindern und somit die schädlichen Effekte von Ang II reduzieren. In den letzten Jahren wurde zunehmend das sogenannte &bdquo;alternative“ RAS erforscht. Dessen Hauptkomponenten ACE2 und Angiotensin 1-7 [Ang-(1-7)] konnten als Hauptantagonisten des &bdquo;klassischen“ RAS mit ACE und Ang II identifiziert werden. Interessanterweise sind ACE-Hemmer in der Lage, neben der Ang- II-hemmenden Wirkung auch die Ang-(1- 7)-Spiegel deutlich zu erhöhen und über diese Aktivierung des alternativen RAS eine verstärkte protektive Wirkung auszuüben.21, 22 Es stellt sich daher die konzeptionelle Frage, ob sich das nephroprotektive Potenzial der SGLT2-Hemmer in Kombination mit einer RAS-Blockade synergistisch steigern lässt. Erste Hinweise unterstützen diese Hypothese, so konnte etwa in einem experimentellen DN-Modell bereits gezeigt werden, dass SGLT2-Hemmer zwar morphologische Nierenschäden verbessern, allerdings erst zusammen mit einem ACE-Hemmer eine deutliche Steigerung der Renoprotektivität zum Tragen kommt.23 In diesem Zusammenhang ist besonders erwähnenswert, dass ein Großteil der EMPA-REG- und CANVAS-Teilnehmer zusätzlich mit irgendeiner Form der RAS-Blockade (ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker) behandelt wurde. Dies ist insbesondere von großem Interesse, da bereits bekannt ist, dass RAS-Blocker in Kombination mit Medikamenten, die eine Diurese induzieren, in additiven antihypertensiven und antiproteinurischen Effekten resultieren.24 Vor allem im Hinblick auf zukünftige und optimierte Therapieoptionen für niereninsuffiziente Patienten mit und ohne Diabetes ist dies von enormer Bedeutung. Eine rezente Studie mit Typ-1-Diabetikern konnte eine gesteigerte intrarenale RAS-Aktivität beobachten, die sich durch erhöhte Angiotensin-, ACE- und ACE2- Spiegel im Harn nach zweimonatiger Gabe von Empagliflozin manifestierte.25 Die SGLT2-Hemmung in dieser Studie war außerdem mit einer erhöhten systemischen Reninaktivität verbunden, und zwar vorrangig bei hyperfiltrierenden Patienten.18 Um dahingehend vertiefende Erkenntnisse zu gewinnen, haben wir in einer weiterführenden eigenen Studie die hämodynamischen Effekte und die molekularen Mechanismen der RAS-Regulation durch SGLT2-Hemmung bei Typ-1-Diabetikern untersucht. Dabei wurde, in Zusammenarbeit mit den Leitern der Originalstudie, mittels einer neuen, hochsensiblen, auf Massenspektrometrie basierenden Technik in Serumproben von Typ-1-Diabetikern ohne therapeutische RAS-Blockade, die 8 Wochen mit dem SGLT2-Hemmer Empagliflozin behandelt wurden,18 eine präzise Quantifizierung aller RAS-Komponenten durchgeführt. Mithilfe dieses seit Kurzem verfügbaren sogenannten &bdquo;RAS-Fingerprints“ ist es möglich, aus einer einzelnen Serumprobe multiple Komponenten des RAS simultan zu bestimmen. Damit konnte mit dieser Methodik der Einfluss von SGLT2-Hemmern auf die Regulation des RAS untersucht werden, im Speziellen konnten die klassischen und alternativen RAS-Muster bestimmt werden. Die ersten Daten unserer Studien dahingehend zeigen vielversprechende Ergebnisse: Wir konnten etwa beobachten, dass die SGLT2-Hemmung zu einem deutlichen Anstieg der RAS-Hauptkomponenten Ang I und Ang II führte. Des Weiteren wurde der Effekt der SGLT2-Hemmung auf das alternative RAS, welches durch Ang-(1-7) repräsentiert wird, untersucht. Wie bereits in früheren Arbeiten beschrieben26 waren basale Ang-(1-7)-Konzentrationen ohne medikamentöse RAS-Blockade beim Großteil der Studienpopulation nicht erhöht. Jedoch fanden wir bei einzelnen Patienten einen deutlichen Anstieg der Ang-(1-7)-Spiegel. Dies ist vor allem insofern bedeutsam, als die hämodynamischen Effekte einer SGLT2-Hemmung in entsprechender Kombination mit einer gezielten RAS-Blockade (ACE-Hemmer) im Sinne einer alternativen RAS-Aktivierung und deren positive Effekte verstärkt werden könnten. Diese Überlegung stützt sich unter anderem auf Daten früherer Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. So konnten wir bereits zeigen, dass Nierenpatienten mit ACE-Hemmern deutlich erhöhte Ang-(1-7)-Spiegel hatten, aufgrund einer gesteigerten RAS-Aktivierung infolge der gehemmten Ang-II-Spiegel und der Inhibition der nachgeschalteten Signalmechanismen. Darüber hinaus konnten wir einen verminderten Abbau von Ang-(1-7) in Ang-(1-5) durch ACEHemmer beobachten, was durch den Überschuss an Ang I erklärbar ist, der eine zusätzliche Begünstigung der Ang-(1-7) generierenden Mechanismen induziert und den Abbau zu Ang-(1-5) blockiert.26 In einer weiteren Studie konnten wir außerdem die Effektivität einer spezifischen RAS-Blockade bei Nierenpatienten bestätigen, da bei CNI-Patienten ohne ACE-Hemmer eine rasche Metabolisierung von Ang-(1-7) zu Ang-(1-5) stattfand, während bei denjenigen mit ACE-Hemmern keine nennenswerten Ang-II-Spiegel nachweisbar waren.26 Demzufolge erscheint es schlüssig, dass die kombinierte Anwendung von SGLT2- Hemmern und ACE-Hemmern einen zusätzlichen synergistischen Effekt im Sinne einer Potenzierung der alternativen RASAchse, vor allem im Hinblick auf Patienten mit bereits manifestierter Nierenschädigung, zur Folge hat (Abb. 1). Diese Annahme wird stark von den kardialen und renalen Outcomes der EMPA-REG-Ergebnisse unterstützt, bei denen sowohl die kardiovaskulären als auch renalen Endpunkte bereits nach 3 Monaten verbessert wurden. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Diabetes_1802_Weblinks_s19_abb1.jpg" alt="" width="1457" height="1727" /> <h2>Wie sieht die Zukunft aus?</h2> Nach derzeitigem Wissensstand ist es kaum mehr eine Frage, SGLT2-Hemmer in eine Kombinationstherapie für Diabetespatienten mit Niereninsuffizienz zu inkludieren und sowohl kardiovaskuläre wie auch renale Benefits zu erwarten. Die Ergebnisse derzeit laufender – klinischer und auch experimenteller – Studien werden in naher Zukunft helfen, einen solchen Therapieansatz zu optimieren. Zusätzlich sollten damit auch weitere kritische Fragen, vor allem mit welchen – auch nicht antidiabetischen – Therapien Kombinationen sinnvoll sind, um eine weitere Nephroprotektion zu erzielen, beantwortet werden können. Zukünftige klinische Implikationen eines solchen Therapiekonzepts könnten derzeitige Behandlungsoptionen substanziell voranbringen, indem nicht nur die Inzidenz und Progression von DN, Niereninsuffizienz und Diabetes deutlich reduziert werden können, sondern auch gleichzeitig die kardiovaskulären Risiken deutlich verbessert werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 van Dieren S et al.: Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010; 17(Suppl 1): S3-8 2 NCD Risk Factor Collaboration (NCD RiskC): Lancet 2016; 387(10027): 1513-30 3 Jardine MJ et al.: Am J Kidney Dis 2012; 60(5): 770-8 4 Gross JL et al.: Diabetes Care 2005; 28(1): 164-76 5 Park CW et al.: Diabetes Metabol J 2014; 38(4): 252-60 6 Coca SG et al.: Arch Intern Med 2012; 172(10): 761-9 7 Burrows NR et al.: JAMA 2016; 316: 602-10 8 Maliha G et al.: J Am Soc Hypertens 2015; 9(1): 48-53 9 Chao EC and Henry RR: Nat Rev Drug Discov 2010; 9(7): 551-9 10 Henry RR et al.: Diabetes Care 2015; 38(3): 412-9 11 Zinmann B et al.: N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-28 12 Neal B et al.: N Engl J Med 2017; 377(7): 644-57 13 Wanner C et al.: N Engl J M ed 2016; 375(4): 323-34 14 C arlström M et al.: Physiol Rev 2015; 95(2): 405-511 15 Anders HJ et al.: N Engl J M ed 2016; 375(21): 2096-8 16 Vallon V: Annu Rev Med 2015; 66: 255- 70 17 Gnudi L, Karalliedde J: Nephrol Dial Transplant 2016; 31(7): 1036-43 18 Cherney DZ et al.: Circulation 2014; 129(5): 587-97 19 Gilbert RE: Kidney Int 2014; 86(4): 693-700 20 Remuzzi G et al.: Kidney Int Suppl 2005; (99): S57-65 21 Kobori H et al.: Pharmacol Rev 2007; 59(3): 251-87 22 Jiang F et a.l: Nat Rev Cardiol 2014; 11(7): 413- 26 23 Kojima N et al.: Physiol Rep 2015; 3(7): pii: e12436 24 Wing LM et al.: Blood Press 1998; 7(5-6): 299-307 25 Cherney DZ et al.: Kidney Int 2014; 86(5): 1057-8 26 Kovarik JJ et al.: Nephrol Dial Transplant 2015; 30(1): 115-23 </div>

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