Interessante Daten zu CRC, Magen-, Leber- und Pankreaskarzinomen in San Francisco präsentiert

<p class="article-intro">Im Folgenden werden ausgewählte Highlights zu gastrointestinalen Tumoren vom ASCO GI ausgeführt, der vom 18. bis 20. Jänner in San Francisco stattfand. Neben „practice-changing“ Studiendaten beim Magen- und hepatozellulären Karzinom war ein neues und wichtiges Thema der Mikrosatelliten(MS)-Status beim Kolonkarzinom. Auch beim Pankreaskarzinom hat sich seit dem letzten Jahr einiges getan und es gibt zumindest für Subgruppen interessante therapeutische Neuentwicklungen.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>mCRC: Regorafenib ist als Dosiseskalationskonzept sinnvoll.</li> <li>Mikrosatellitenstabiles mCRC zeigt vielversprechendes Ansprechen auf kombinierte PD-L1/MEK-Inhibition.</li> <li>Magenkarzinom: Anti-VEGFTherapie ist wirksam in 2^nd Line, nicht aber in 1^st Line.</li> <li>Pembrolizumab kann als potenzielle Letztlinienoption beim fortgeschrittenen Magenkarzinom angesehen werden.</li> <li>Cabozantinib ist als neue Option in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen HCC interessant.</li> <li>Ein lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom kann mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin oder FOLFIRINOX behandelt werden.</li> </ul> </div> <h2>Kolorektalkarzinom</h2> <p><strong>Dosiseskalationsstudie mit Regorafenib</strong><br /> Beim fortgeschrittenen Kolonkarzinom ist Regorafenib als Standard in der Drittlinientherapie etabliert. Allerdings ist das breite Nebenwirkungspotenzial des Multikinase- Inhibitors nicht ganz unproblematisch. Deshalb wurde in der prospektiven Phase-II-Studie ReDOS¹ ein w&ouml;chentliches Dosiseskalationskonzept f&uuml;r den ersten Zyklus mit t&auml;glich 80mg in Woche 1, 120mg in Woche 2 und 160mg in Woche 3 mit Regorafenib in der &uuml;blichen Startdosis von 160mg t&auml;glich (Tag 1 bis 21) verglichen. Insgesamt wurden 123 Patienten in die Studie eingebracht. Im Eskalationsarm war nicht nur die Vertr&auml;glichkeit deutlich besser, es zeigte sich auch eine mindestens vergleichbare und tendenziell sogar bessere Wirksamkeit mit einer insgesamt erreichten h&ouml;heren Dosisintensit&auml;t. Das Gesamt&uuml;berleben war mit 9 Monaten versus 5,9 Monate ebenfalls tendenziell verl&auml;ngert, wenn auch statistisch nicht signifikant (HR: 0,65; p=0,09). Das mediane PFS betrug 2,5 Monate im Eskalationsarm und 2 Monate im Vergleichsarm.<br /> Basierend auf den Resultaten dieser Studie kann in der t&auml;glichen Praxis ein Dosiseskalationskonzept f&uuml;r Regorafenib zum Einsatz kommen und k&ouml;nnte sogar zu einem &Uuml;berlebensvorteil f&uuml;hren. <br /><br /><strong>Kombination von PD-L1-Inhibitor plus MEK-Inhibitor</strong><br /> Die Immuntherapie mit PD-L1/PD-1-Inhibitoren war bisher nur bei den etwa 5 % der Patienten mit metastasiertem CRC und hoher Mikrosatelliteninstabilit&auml;t (MSIhigh) wirksam. 95 % der Patienten weisen eine Mikrosatellitenstabilit&auml;t (MSS) auf oder sind MSI-low und zeigen nur ein geringes Ansprechen auf die Immuntherapie. Diese Patienten ben&ouml;tigen daher eine Kombinationstherapie. In einer Phase-Ib-Studie2 wurde nun Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor) plus Cobimetinib (MEK-Inhibitor) bei 84 stark vorbehandelten metastasierten CRC-Patienten untersucht; 79 % hatten mehr als 5 vorangegangene Therapielinien. Von 52 Patienten mit bekanntem MSI-Status wiesen 42 eine MSS auf, 9 Patienten waren MSI-low und 1 Patient MSI-high. 8 % der Patienten sprachen auf die Kombinationstherapie mit partieller Remission als bestes Ansprechen an und bei weiteren 23 % wurde eine Stabilisierung erreicht. Die Krankheitskontrollrate betrug 31 % . Ein dauerhaftes Ansprechen wurde unabh&auml;ngig vom KRAS-Mutationsstatus und bei Patienten mit MSS beobachtet. Die mediane Ansprechdauer lag in der Gesamtkohorte bei 14,3 Monaten. Nach einem Jahr lebten noch 43 % der Patienten (51 % mit MSS, 44 % mit KRAS-Mutation und 43 % mit KRAS-Wildtyp) und das mediane Gesamt&uuml;berleben betrug 9,8 Monate (13 Monate bei MSS, 9,5 Monate bei KRAS-Mutation und 10 Monate bei KRAS-Wildtyp). Die Kombination war insgesamt gut vertr&auml;glich. Die Rate unerw&uuml;nschter Ereignisse Grad 3/4 betrug 38 % , mit Rash, Diarrh&ouml;, Fatigue und Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK) als h&auml;ufigste Nebenwirkungen (alle jeweils 5 % ). Aufgrund der Nebenwirkungen mussten 13 % der Patienten die Therapie mit Atezolizumab und 24 % die Therapie mit Cobimetinib abbrechen.<br /> Nach Expertenmeinung stellt die Kombination Atezolizumab plus Cobimetinib einen spannenden Therapieansatz und die erste potenzielle immunmodulierende Kombinationstherapie beim Immuntherapie- refrakt&auml;ren metastasierten Kolorektalkarzinom mit MSS dar.</p> <h2>Magen- und &Ouml;sophaguskarzinom</h2> <p>Nachdem Ramucirumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom in der Zweitlinie sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapie zu einer signifikanten Verl&auml;ngerung des Gesamt&uuml;berlebens (OS) f&uuml;hrte, erfolgte nun der Einsatz des monoklonalen VEGFR2- Antik&ouml;rpers in der RAINFALL-Studie³ in der Erstlinientherapie. In dieser Phase-IIIStudie erhielten 645 Patienten Ramucirumab in Kombination mit Chemotherapie oder Chemotherapie alleine. Der prim&auml;re Endpunkt PFS (Analyse geplant nach den ersten 508 Patienten) war im Ramucirumab- Arm signifikant l&auml;nger als im Vergleichsarm, wobei der Unterschied von 0,3 Monaten im medianen PFS insgesamt gering ausfiel (5,7 vs. 5,4 Monate; p=0,011) (Abb. 1). Beim OS und beim Ansprechen ergab sich nur ein numerischer Vorteil f&uuml;r Ramucirumab. Behandlungsdauer und Post-Progressions-Therapie unterschieden sich nicht zwischen beiden Armen. Damit ist ein Nutzen der Anti-VEGF-Therapie (Antiangiogenese) in der Erstlinie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Magens oder des gastro&ouml;sophagealen &Uuml;bergangs nicht belegt.<br /><br /> <strong>Kohortenanalyse der KEYNOTE-059-Studie</strong><br /> Interessant war auch die Analyse von Kohorte 1 der KEYNOTE-059-Studie⁴ mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie bei Patienten mit mindestens zwei Vortherapien eines metastasierten Magenkarzinoms. Mehr als 50 % der Patienten hatten mehr als drei Therapielinien durchgemacht. Die objektive Ansprechrate lag in der Gesamtkohorte (n=259) bei 12 % und in der PD-L1-positiven Kohorte (n=148) mit 16 % etwas h&ouml;her. Die Ansprechdauer betrug in der Gesamt- und PD-L1-positiven Kohorte 14 Monate. Bei den 7 Patienten mit ausgepr&auml;gter Mikrosatelliteninstabilit&auml;t lag die Ansprechrate bei 57 % und die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s46_abb1.jpg" alt="" width="1459" height="815" /></p> <h2>Hepatozellul&auml;res Karzinom (HCC)</h2> <p>Aufgrund der positiven Phase-II-Daten zu Cabozantinib (Kelley RK et al., Ann Oncol 2017) wurde der duale MET/VEGFR2- Inhibitor in der Phase-III-Studie CELESTIAL⁵ bei 773 Patienten mit fortgeschrittenem Sorafenib-refrakt&auml;rem HCC eingesetzt. Cabozantinib zeigte im Vergleich zu Best Supportive Care (BSC) ein medianes OS von 10,2 vs. 8 Monaten und senkte damit das Sterberisiko signifikant um 24 % (p=0,0049) (Abb. 2). Das mediane PFS lag bei 5,2 vs. 1,9 Monaten (HR: 0,44; p&lt;0,0001). Carbozantinib war insgesamt gut vertr&auml;glich. Nur 16 % der Patienten mussten wegen Nebenwirkungen die Cabozantinib- Therapie abbrechen. Die h&auml;ufigsten Grad-3/4-Toxizit&auml;ten unter Cabozantinib waren Hand-Fu&szlig;-Syndrom (17 % ), Hypertonie (16 % ), Anstieg der Leberenzyme (12 % ), Fatigue (10 % ) und Diarrh&ouml; (10 % ). Auf Grundlage dieser Ergebnisse erweitert Cabozantinib das Armamentarium in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen HCC.<br /> Mit der Studie KEYNOTE-224⁶ konnte f&uuml;r Pembrolizumab als Monotherapie beim fortgeschrittenen Sorafenib-refrakt&auml;ren HCC in der Zweit- und Drittlinientherapie eine beachtliche Antitumoraktivit&auml;t gezeigt werden. 105 Patienten wurden in die einarmige, offene Phase-II-Studie eingebracht. Die Gesamtansprechrate lag bei 16,3 % , darunter eine komplette Remission. 15,4 % der Patienten erreichten eine partielle Remission, 45,2 % eine Stabilisierung und die Krankheitskontrollrate lag bei 61,5 % . Das mediane PFS betrug 4,8 Monate und das mediane OS war noch nicht erreicht. Nach 6 Monaten ergaben sich PFS- und OS-Raten von 43,1 % bzw. 77,9 % . Es gab keine neuen Sicherheitssignale, insbesondere auch keine viralen Flares. 23 Patienten standen zum Zeitpunkt der Analyse noch unter der Behandlung.<br /> Aktuell wird der PD-1-Antik&ouml;rper Pembrolizumab in der Phase-III-Studie KEYNOTE-240 (NCT02702401) gegen&uuml;ber Placebo bei vorbehandelten HCCPatienten untersucht, prim&auml;rer Endpunkt ist das OS.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s46_abb2.jpg" alt="" width="1457" height="778" /></p> <h2>Pankreaskarzinom</h2> <p>Zur Frage der optimalen Behandlung eines lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen Adenokarzinoms des Pankreas (LAPC) wurden auf dem ASCO GI zwei Phase-II-Studien vorgestellt: eine geplante Zwischenanalyse der deutschen AIO-Studie NEOLAP⁷ und die internationale multizentrische LAPACT-Studie⁸.<br /> Die laufende NEOLAP-Studie vergleicht nach einer Induktionschemotherapie mit 2 Zyklen nab-Paclitaxel plus Gemcitabin (Arm A) prospektiv und randomisiert die Fortf&uuml;hrung dieser Therapie f&uuml;r weitere zwei Zyklen im Arm A mit einer Umstellung auf FOLFIRINOX im Arm B. Danach soll eine explorative Laparotomie erfolgen mit R0/R1-Resektabilit&auml;t als dem prim&auml;ren Endpunkt. Die aktuelle geplante Zwischenanalyse mit 42 Patienten im Arm A und 44 Patienten im Arm B zeigte, dass bei etwa der H&auml;lfte der Patienten eine Laparotomie durchgef&uuml;hrt werden konnte und im Arm A die R0/R1-Resektion bei 43 % und im Arm B bei 62 % m&ouml;glich war. Ein anderes Studienkonzept verfolgte die dreiarmige LAPACT-Studie⁸, in der 107 therapienaive LAPC-Patienten nach 6 Zyklen nab-Paclitaxel plus Gemcitabin entweder einer Resektion oder einer Chemoradiotherapie oder einer Fortf&uuml;hrung der Chemotherapie nach Wahl des Behandlers zugef&uuml;hrt werden konnten. Der prim&auml;re Endpunkt Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) lag im Median mit 8,8 Monaten deutlich &uuml;ber dem vorgegebenen Ziel von mindestens 6,6 Monaten. Das mediane PFS betrug 10,2 Monate und die gesch&auml;tzte 1-Jahres-Rate f&uuml;r OS 72 % . Die Studie zeigte unter der Chemotherapie eine vielversprechende objektive Ansprechrate von 33 % und eine Krankheitskontrollrate von 78 % . Die Nebenwirkungen von nab-Paclitaxel plus Gemcitabin waren insgesamt akzeptabel und die Lebensqualit&auml;t blieb bei den meisten Patienten stabil. Insgesamt zeigen die Studien, dass sowohl nab-Paclitaxel plus Gemcitabin als auch FOLFIRINOX einen Stellenwert in der Therapie des LAPC haben.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 2018 Gastrointestinal Cancers Symposium, 18.–20. Jänner 2018, San Francisco </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Bekaii-Saab TS et al.: Regorafenib dose optimization study (ReDOS): randomized phase II trial to evaluate dosing strategies for regorafenib in refractory metastatic colorectal cancer (mCRC) - an ACCRU Network study. ASCO GI 2018; Abstr. 611 <strong>2</strong> Bendell JC et al.: A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO GI 2018; Abstr. 560 <strong>3</strong> Fuchs CS et al.: RAINFALL: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of cisplatin (Cis) plus capecitabine (Cape) or 5FU with or without ramucirumab (RAM) as firstline therapy in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction (G-GEJ) adenocarcinoma. ASCO GI 2018; Abstr. 5 <strong>4</strong> Muro K et al.: KEYNOTE-059 cohort 1: pembrolizumab (Pembro) monotherapy in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction (G/ GEJ) cancer in patients (Pts) with PD-L1+ tumors - Asian subgroup analysis. ASCO GI 2018; Abstr. 723 <strong>5</strong> Abou-Alfa GK et al.: Cabozantinib (C) versus placebo (P) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) who have received prior sorafenib: results from the randomized phase III CELESTIAL trial. ASCO GI 2018; Abstr. 207 <strong>6</strong> Zhu AX et al.: KEYNOTE-224: pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib. ASCO GI 2018; Abstr. 209 <strong>7</strong> Kunzmann V et al.: Secondary resectability in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- versus FOLFIRINOX-based induction chemotherapy: interim results of a randomized phase II AIO trial (NEOLAP). ASCO GI 2018; Abstr. 348 <strong>8</strong> Hammel P et al.: Phase II LAPACT trial of nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (G) for patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC). ASCO GI 2018; Abstr. 204</p> </div> </p>