Highlights vom ASCO GU 2018

Fortschritte in der urologischen Onkologie

Jatros

12.04.2018

<p class="article-intro">Das Genitourinary Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO GU) vereinte auch in diesem Jahr Berichte über hochkarätige Studien zu neuen Substanzen und neuen Strategien mit solchen über wichtige Studien zur Therapieoptimierung und Vorträgen zum Stand des Wissens bei urologischen Tumoren. Im Folgenden eine kleine Auswahl relevanter Beiträge aus den oralen Sitzungen und den Posterpräsentationen.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Prostatakarzinom – adjuvant besser 18 Monate behandeln</h2> <p>In der Phase-III-Studie TROG 03.04 wurde untersucht, ob beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom die adjuvante Gabe einer Androgensuppression + Radiotherapie ± Zoledronsäure über die Dauer von 18 Monaten effektiver ist als über die Dauer von 6 Monaten.<sup>1</sup> Primärer Studienendpunkt war die Prostatakarzinom- spezifische Mortalität. Zwischen 2003 und 2007 wurden 1071 Patienten in Australien und Neuseeland rekrutiert. Die Männer waren median 68,7 Jahre alt und zeigten in 66 % der Fälle ein hohes Progressionsrisiko sowie in 31 % ein mittleres Risiko. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,4 Jahren wurde eine signifikante Reduktion des Risikos, am Prostatakarzinom zu sterben, beobachtet, wenn die Androgensuppression plus Radiotherapie über 18 anstatt 6 Monate gegeben wurde (HR: 0,70; p=0,035). Diese Reduktion der krebsspezifischen Mortalität stand in Zusammenhang mit einer 29 % igen Verringerung des Risikos für eine Fernmetastasierung (HR: 0,71; p=0,004). Signifikante Risikoreduktionen durch die längere Gabe von Androgensuppression plus Radiotherapie wurden auch für die lokale Progression (HR: 0,60; p=0,21), die Progression in den Knochen (HR: 0,63; p<0,001), die PSA-Progression (HR: 0,65; p<0,001) und die Notwendigkeit einer weiteren therapeutischen Intervention (HR: 0,66; p<0,001) gesehen. Die Progression ins Weichteilgewebe (HR: 0,82; p=0,18) wie auch die Gesamtmortalität (HR: 0,84; p=0,10) waren nicht signifikant verschieden bei unterschiedlicher Dauer der Androgensuppression und Radiotherapie. Die Hinzunahme von Zoledronsäure für länger als die Dauer von 18 Monaten beeinflusste den Therapieerfolg nicht.</p> <h2>Enzalutamid verbessert Prognose von Hochrisikopatienten</h2> <p>Aufgrund der Überlegenheit von Enzalutamid gegenüber Bicalutamid bei Chemotherapie- naiven Patienten mit nicht metastasiertem (M0) kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) ging die doppelblinde Phase-III-Studie PROSPER davon aus, dass Enzalutamid auch die Entwicklung von Metastasen bei Patienten mit M0 CRPC und kurzer PSA-Verdopplungszeit (<10 Monate) hinauszögern könnte.<sup>2</sup> 1401 Patienten, davon 690 aus Europa und 204 aus Nordamerika, waren eingeschlossen und erhielten 2:1 randomisiert Enzalutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) oder Placebo plus ADT. Die Patienten waren im Median 73–74 Jahre alt und wiesen mehrheitlich einen ECOG PS 0 auf. Bei 77 % der Patienten war die PSA-Verdopplungszeit kürzer als 6 Monate und bei 23 % lag sie zwischen 6 und 10 Monaten. Die mediane PSA-Verdopplungszeit betrug 3,7 Monate.<br /> Im Median wurden die Patienten über eine Dauer von 18,4 Monaten mit Enzalutamid versus 11,1 Monate mit Placebo behandelt. Nebenwirkungen traten bei 87 % versus 77 % der Patienten auf, Nebenwirkungen von Grad ≥3 bei 31 % versus 23 % der Patienten. 9 % der Patienten unter Enzalutamid und 6 % der Patienten im Placeboarm gaben als primären Grund für den Therapieabbruch das Auftreten von Nebenwirkungen an. Die Studie erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt: Das metastasenfreie Überleben (MFS) wurde durch die Enzalutamid-Gabe von median 14,7 auf 36,6 Monate hochsignifikant verlängert (HR: 0,29; p<0,0001) (Abb. 1). Die Überlegenheit von Enzalutamid bezüglich des MFS wurde für alle untersuchten Subgruppen bestätigt. Das Risiko für einen biochemischen Progress konnte um 93 % reduziert werden (HR: 0,07; p<0,0001). Die mediane Zeit bis zum PSA-Progress betrug 37,2 Monate unter Enzalutamid plus ADT versus 3,9 Monate unter Placebo plus ADT. Die Zeit bis zur folgenden Therapielinie war mit 39,6 Monaten versus 17,7 Monate im Enzalutamid- Arm signifikant verlängert (HR: 0,21; p<0,0001). In einer ersten Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens wurde bisher eine Reduktion des Sterberisikos um 20 % durch die Enzalutamid-Gabe festgestellt (HR: 0,80; p=0,1519).</p> <h2>AR-Inhibitor der nächsten Generation beim M0 CRPC</h2> <p>Auch Apalutamid, ein Androgenrezeptorinhibitor der nächsten Generation, wurde im metastasenfreien Setting beim CRPC geprüft. In der 2:1 randomisierten Studie SPARTAN erhielten 1207 Patienten mit M0 CRPC entweder Apalutamid plus ADT oder Placebo plus ADT.<sup>3</sup> Primärer Studienendpunkt war das MFS. Als explorative Endpunkte wurden u.a. das progressionsfreie Überleben unter der Folgetherapie (PFS2), definiert als Zeit zwischen Randomisierung und Progress unter der vom Behandler gewählten Folgetherapie, und die Lebensqualität untersucht. Die Studienteilnehmer waren im Median 74 Jahre alt, die mediane PSA-Verdopplungszeit betrug 4,4–4,5 Monate. Bei 71 % der Patienten betrug die PSA-Verdopplungszeit weniger als 6 Monate, bei 29 % 6–10 Monate.<br /> Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Das mediane MFS wurde durch die Gabe von Apalutamid von 16,2 auf 40,5 Monate hochsignifikant verlängert (HR: 0,28; p<0,0001). Der Therapievorteil wurde für alle untersuchten Subgruppen gesehen. Das mediane PFS betrug 40,5 versus 14,7 Monate (HR: 0,29; p<0,0001), die mediane Zeit bis zum symptomatischen Progress war in beiden Studienarmen noch nicht erreicht (HR: 0,45; p<0,0001). Die Zeit bis zum PSA-Progress war unter Apalutamid noch nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 3,7 Monate (HR: 0,06; p<0,0001). Bezüglich des Gesamtüberlebens wurde ein numerischer Unterschied mit einer Reduktion des Risikos zu sterben von 30 % beobachtet (HR: 0,30; p=0,07).<br /> Als Folgetherapie erhielt die überwiegende Anzahl der Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation beendeten, Abirateronacetat/Prednison oder Enzalutamid. Dies waren 189 von 279 Patienten (68 % ) im Placebo-Arm sowie 145 von 314 Patienten (46 % ) im Apalutamid- Arm. Der Therapieerfolg von Apalutamid wirkte sich auch auf das PFS2 aus: Studienteilnehmer im Apalutamid-Arm hatten das mediane PFS2 noch nicht erreicht, wohingegen im Placebo-Arm 39,0 Monate berichtet wurden (HR: 0,49; p<0,0001). Nebenwirkungen von Grad 3/4 traten bei 45 % versus 34 % der Patienten auf, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 25 % versus 23 % der Patienten. 11 % versus 7 % der Patienten brachen die Studienmedikation aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Lebensqualität laut FACT-P und EQ-5D VAS blieb unter Apalutamid über den bisherigen Studienzeitraum erhalten.</p> <h2>Nephrektomie bleibt primäre Behandlung beim Nierenzellkarzinom</h2> <p>Da die optimale Reihenfolge von zytoreduktiver Nephrektomie und zielgerichteter Therapie in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) bisher unklar ist, wurden in einer retrospektiven Analyse die Daten von 15 068 Patienten der amerikanischen National Cancer Database ausgewertet.<sup>4</sup> Verglichen wurde das Gesamtüberleben (OS) von RCC-Patienten mit initialer Nephrektomie (n=6731) versus die initiale Behandlung mit einer zielgerichteten Therapie (n=8337). Sechs Monate nach zytoreduktiver Nephrektomie hatten 48 % der Patienten eine zielgerichtete Therapie erhalten und 15,3 % verstarben nach der Operation, ohne eine zielgerichtete Therapie erhalten zu haben. Nach zielgerichteter Therapie erhielten innerhalb von 6 Monaten 4,7 % der Patienten eine Nephrektomie und 44,9 % verstarben, bevor sie operiert werden konnten. Die Nephrektomie war mit einem verlängerten OS von median 16,5 Monaten versus 9,2 Monate bei initialer zielgerichteter Therapie assoziiert (HR: 0,61; p<0,001). Die Ergebnisse wurden von der Durchführung der Nephrektomie bestimmt, wie in einer exploratorischen Analyse gezeigt werden konnte: Wurde nach zielgerichteter Therapie eine Nephrektomie durchgeführt, so waren die OS-Ergebnisse vergleichbar mit denen bei initialer Nephrektomie (Abb. 2). Da die Wahrscheinlichkeit für einen Erfolg bei multimodaler Therapie mit Nephrektomie und zielgerichteter Therapie größer ist, wenn mit dem operativen Eingriff begonnen wird, empfehlen die Autoren, diese Sequenz als Therapiestandard bei geeigneten Patienten einzusetzen.</p> <h2>Adjuvante Therapie nach Nephrektomie nicht empfehlenswert</h2> <p>Nach Nephrektomie, der Standardbehandlung beim nicht metastasierten Nierenzellkarzinom, rezidiviert etwa ein Drittel der Patienten. Da TKI bei der metastasierten Erkrankung wirksame Therapien darstellen, wurden sie zur Verringerung von Rezidiven auch im adjuvanten Setting untersucht. Beim ASCO GU wurden Ergebnisse einer Metaanalyse, die die Effektivität und Sicherheit von adjuvant angewandten TKI bei RCC-Patienten untersuchte, präsentiert.<sup>5</sup> Insgesamt wurden von 1251 Veröffentlichungen 5 als auswertbar identifiziert. In diesen 5 Veröffentlichungen wurden 3 randomisierte klinische Studien ausgewertet, die TKI versus Placebo bei nephrektomierten RCCPatienten untersuchten. Die TKI-Therapie verlängerte weder die krankheitsfreie Zeit (HR: 0,92) noch das Gesamtüberleben (HR: 0,99). Wurde die Analyse auf Patienten mit klarzelligem Karzinom beschränkt, so wurden vergleichbare Ergebnisse mit einer Hazard-Ratio von 0,89 bzw. 1,01 festgestellt. Es wurde auch kein Unterschied bei Auswertung lediglich der Hochrisikopatienten gesehen (HR: 0,85). Allerdings war die TKI-Therapie mit einem erhöhten Risiko für Grad-3/4-Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo assoziiert (64,3 vs. 22,7 % ; HR: 2,74). Die Autoren empfehlen, in weiteren Studien zu untersuchen, welche Patienten möglicherweise von einer adjuvanten TKI-Therapie profitieren.<br /> In einer Auswertung der ASSURE-Studie wurde der Frage nach unterschiedlichem Therapieerfolg einer adjuvanten Therapie beim Nierenzellkarzinom aufgrund von Geschlecht oder Alter nachgegangen.<sup>6</sup> In der ASSURE-Studie erhielten 1943 Patienten mit ≥pT1b G3-4 und/oder N<sup>+</sup>-reseziertem RCC über die Dauer eines Jahres entweder Sunitinib, Sorafenib oder Placebo. Insgesamt wurde kein Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens oder des krankheitsfreien Überlebens festgestellt. In einer Subgruppenanalyse wurden vier Subgruppen entsprechend dem Geschlecht und einem Alter > bzw. ≤65 Jahre untersucht. Frauen >65 Jahre zeigten ein statistisch erhöhtes Rückfallrisiko unter Sunitinib versus Placebo (HR: 1,53), nicht aber unter Sorafenib versus Placebo (HR: 1,23). Bezüglich des OS war die Sunitinib-Therapie bei Frauen >65 Jahre mit einem signifikant erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert (HR: 2,38), aber es wurden keine signifikanten Unterschiede für Sorafenib gesehen. Die Interaktion nach Alter und Geschlecht in Bezug auf die Mortalität war für Sunitinib statistisch signifikant (p=0,0166), nicht aber für Sorafenib (p=0,24). Auch wenn die Ergebnisse von Post-hoc-Analysen, wie der vorliegenden, erst in Studien bestätigt werden sollten, so scheint doch ein mögliches Risiko durch eine adjuvante Therapie insbesondere mit Sunitinib bei älteren Frauen vorzuliegen, folgern die Autoren.</p> <h2>Kombination von Tyrosinkinaseinhibitoren und Immuntherapie beim RCC</h2> <p>Die Kombination von diversen Therapiestrategien zusätzlich zur VEGF-gerichteten Tyrosinkinaseinhibition ging beim Nierenzellkarzinom in der Regel mit einer hohen Toxizität, aber einem geringen Wirksamkeitszugewinn einher. Auch Studien mit PD-1-Checkpointinhibitoren plus TKI scheiterten an der Toxizität der kombinierten Therapie. Mit Axitinib als Kombinationspartner wurden aufgrund der selektiven Inhibition weniger Nebenwirkungen erwartet. In einer Phase-I/II-Studie wurden daher die Wirksamkeit und Sicherheit von Axitinib plus Pembrolizumab in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom geprüft.<sup>7</sup> Als optimale Dosierung wurden im Phase-I-Teil der Studie 5mg bid Axitinib plus 2mg/kg q3w Pembrolizumab ermittelt. Insgesamt wurden 52 Patienten mit dieser Dosierung behandelt. Die Patienten waren im Median 63 Jahre alt, waren überwiegend in einem sehr guten Allgemeinzustand und wiesen mehrheitlich ein gutes oder mittleres Risikoprofil auf. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen von Grad ≥3 waren Bluthochdruck (32,1 % ), Diarrhö (9,6 % ), Fatigue (9,6 % ) und erhöhte ALT (7,7 % ). An immunassoziierten Nebenwirkungen Grad ≥3 traten am häufigsten Diarrhö (7,7 % ), erhöhte ALT (3,8 % ), erhöhte AST (3,8 % ) und Fatigue (3,8 % ) auf. Bei 73,1 % der Patienten wurde ein Ansprechen beobachtet, bei 15,4 % der Patienten eine Stabilisierung der Erkrankung. Das mediane PFS betrug 20,9 Monate, das mediane OS war mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,6 Monaten noch nicht erreicht. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren sechs der Studienteilnehmer gestorben, vier an ihrer Krebserkrankung, einer an Herzstillstand bei Herzkatheterlegung und einer an unbekannten Ursachen. Die Kombination von Axitinib und Pembrolizumab wird derzeit in der Phase-III-Studie KEYNOTE-426 mit Sunitinib verglichen.<br /> Eine weitere Erstlinienstrategie, die derzeit beim RCC geprüft wird, ist die Kombination von PD-L1-Inhibition und VEGF-gerichteter Antikörpertherapie.<sup>8</sup> In der Phase-III-Studie IMmotion151 wurden Atezolizumab (1200mg, q3w) plus Bevacizumab (15mg/kg, q3w) mit Sunitinib (50mg, qd, für 4 Wochen, dann 2 Wochen Pause) verglichen. 915 Patienten wurden in die beiden Studienarme randomisiert, von denen 362 (40 % ) PD-L1-positiv waren. Als koprimäre Endpunkte wurden das PFS der PD-L1-positiven Studienpopulation sowie das OS der ITT-Population untersucht. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten betrug das PFS der PD-L1- positiven Patienten median 11,2 Monate im Kombinationsarm versus 7,7 Monate unter Sunitinib (HR: 0,74; p=0,02). Insgesamt war die kombinierte Therapie der Sunitinib-Therapie bei höherer PD-L1-Expression deutlicher überlegen. Das PFS der ITT-Population betrug median 11,2 versus 8,4 Monate (HR: 0,83). Ein Ansprechen wurde bei 43 % versus 35 % der PD-L1-positiven Patienten und 37 % versus 33 % der ITT-Population gesehen. Die mediane Dauer des Ansprechens war bei den PD-L1- positiven Patienten unter Atezolizumab/ Bevacizumab noch nicht erreicht und betrug 12,9 Monate unter Sunitinib. Innerhalb der ITT-Population dauerte das Ansprechen unter der Kombination 16,6 Monate und unter Sunitinib 14,2 Monate an. Unter Atezolizumab/Bevacizumab traten insgesamt weniger häufig hochgradige therapieassoziierte Nebenwirkungen auf als unter Sunitinib. Laut Patientenbefragung traten Störungen des normalen Alltags durch Symptome der Erkrankung unter der Kombination zudem später auf: Die Zeit bis zur Beeinträchtigung durch Symptome betrug 11,3 versus 4,3 Monate und ging mit einer 44 % igen Risikoreduktion einher (Abb. 3).</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU), 8.–10. Februar 2018, San Francisco </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Joseph DJ et al.: Ten year final results of the TROG 03.04 (RADAR) randomised phase 3 trial evaluating duration of androgen suppression ± zoledronic acid for locally advanced prostate cancer. ASCO GU 2018, Abstr. #1 <strong>2</strong> Hussain M et al.: PROSPER: A phase 3, randomized, doubleblind, placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (M0 CRPC). ASCO GU 2018, Abstr. #3 <strong>3</strong> Small EJ et al.: SPARTAN, a phase 3 double-blind, randomized study of apalutamide vs placebo in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer. ASCO GU 2018, Abstr. #161 <strong>4</strong> Bhindi B et al.: Survival following upfront cytoreductive nephrectomy versus targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. ASCO GU 2018, Abstr. #672 <strong>5</strong> Bassam Sonbol M et al.: Adjuvant antiangiogenic agents in post-nephrectomy renal cell carcinoma (RCC): A systematic review and meta-analysis. ASCO GU 2018, Abstr. #689 <strong>6</strong> Mamtani R et al.: Association of age and sex with mortality following adjuvant therapy for renal cell cancer (RCC): Subgroup analysis of ASSURE (E2805) trial. ASCO GU 2018, Abstr. #575 <strong>7</strong> Aktins MB et al.: Safety and efficacy of axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer (aRCC). ASCO GU 2018, Abstr. #579 <strong>8</strong> Motzer RJ et al.: IMmotion151: A randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in untreated metastatic renal cell carcimoma. ASCO GU 2018, Abstr. #578</p> </div> </p>

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