Aktuelles aus den Bereichen SCT, ALL, NHL und Gerinnung

Jatros

12.04.2018

Wie in jedem Jahr fand auch 2017 eine Post-ASH-Veranstaltung statt, bei der die Highlights des ASH-Kongresses präsentiert wurden. Im Bereich der Transplantation stellen haploidente Spender eine valide Option dar. Erstmals liegen Daten vor, die für den Einsatz von direkten oralen Antikoagulanzien bei Tumorpatienten sprechen. Für Blinatumumab wurden erste Biomarker identifiziert, die Aussagen über die Response von ALL-Patienten zulassen. Zum NHL wurden hauptsächlich konsolidierende Daten vorgestellt, die in Entwicklung befindlichen Wirkstoffe sind aber vielversprechend. <hr /> <h2>Haploidente Stammzelltransplantation</h2> Univ.-Prof. Dr. Felix Keil, Hanusch- Krankenhaus Wien, berichtete zu Beginn seines Vortrags über die Möglichkeit der haploidenten Stammzelltransplantation (SCT), für die immer bessere und validere Daten vorliegen. &bdquo;Haploidente Spender aus der Familie sind eine echte Alternative zu unverwandten Spendern oder zu Stammzellen, die wir bisher zur Verfügung hatten. Sie sind meist sofort verfügbar und eine schnelle Stammzellsuche kann oft lebensrettend sein, wenn eine Refraktärität vorliegt und das Erfordernis für eine SCT besteht“, erklärte Keil. Als Beispiel präsentierte er eine retrospektive Studie, in der AML-Patienten mit Hochrisiko(HR)-Zytogenetik einer SCT zugeführt worden sind. Daraus geht hervor, dass sich die Ergebnisse von haplotransplantierten Patienten hinsichtlich des 2-Jahres-Überlebens, des 2-Jahres-Rezidivrisikos, der transplantassoziierten (TX) Mortalität und der Entwicklung einer chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD) nicht von den anderen Gruppen (unverwandt[UR]-gematcht, unverwandt mit einem Mismatch) unterscheiden.1 In einer weiteren (monozentrischen) Studie wurde die Häufigkeit der Entwicklung einer cGVHD untersucht: Dies traf auf 18 % von 163 Patienten mit dem Erhalt von Stammzellen aus dem Nabelschnurblut (UCB), auf 24 % mit einem haploidenten Spender und immerhin auf 55 % jener Patienten, die einen UR Mismatch-Spender hatten, zu. Alarmierend dabei ist auch, dass 30 % der Patienten mit einem UR Mismatch- Spender im Verlauf von drei Jahren nicht imstande waren, in ein normales Leben zurückzukehren. Im Gegensatz dazu konnten 60 % der Patienten mit SC aus dem UCB und jene mit einem haploidenten Spender in diesem Zeitraum wieder in ihr Alltagsleben zurückkehren.2 &bdquo;,Leukemiafree survival‘ ist also nicht zwangsläufig mit &sbquo;hospital-free survival‘ gleichzusetzen“, erläuterte Keil und ergänzte: &bdquo;Gemäß diesen Daten ist die Zurückhaltung bezüglich der Wahl eines haploidenten Spenders nicht mehr angebracht.“ <h2>Busulfan/Melphalan vor ASCT</h2> Sowohl bei der AML als auch beim multiplen Myelom (MM) scheint die Konsolidierung mit Busulfan/Melphalan (BU/ MEL) anderen Konditionierungsschemata überlegen zu sein: Von HR-AML-Patienten, die sich in der ersten kompletten Remission (CR1) befanden und zwischen 2000 und 2016 eine autologe SCT (ASCT) erhielten, wurden 512 mit BU/MEL und 1137 mit BU/Cyclophosphamid (Cy) konditioniert. Die Ergebnisse der 5-Jahres-Analyse deuten darauf hin, dass unter BU/MEL die Aktivität gegen den leukämischen Klon deutlich ausgeprägter ist als unter BU/Cy: Die Rezidivinzidenz betrug 53 vs. 69 % , das leukämiefreie Überleben 42 vs. 25 % und das Gesamtüberleben 54 vs. 36 % . Mit 5 % war die ASCT-assoziierte Mortalität sehr niedrig, die Rate an GVHD lag bei 0 % .3 Beim MM könnte sich die Kombination BU/MEL als neues &bdquo;Dreamteam“ für die Konsolidierung etablieren. In einer Phase- III-Studie wurden die Patienten zum Erhalt von BU/MEL vs. MEL alleine als Konsolidierungsschema randomisiert. Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens nach der SCT zeigte sich eine signifikante Überlegenheit der Kombination vs. MEL alleine (p=0,013), wobei der Unterschied bei HR-Patienten noch deutlich ausgeprägter war (p=0,21). Das mediane Follow-up (FU) zum Zeitpunkt der Analyse lag bei 22,1 Monaten. In Bezug auf die TX-assoziierte Mortalität wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen identifiziert.4 <h2>MRD-Negativität: relevantester klinischer Endpunkt</h2> Als sehr spannende Studie bezeichnete Prof. Keil PETHEMA/GEM2012, in der das MRD(&bdquo;minimal residual disease“)-Monitoring bei MM-Patienten zu drei Zeitpunkten mittels NGF (&bdquo;next generation flow“) erfolgte: nach 6 Zyklen VRD (Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason), nach Erhalt von BU/MEL bzw. MEL-Monotherapie per Randomisation, gefolgt von der SCT, und nach der Konsolidierung mit zwei Zyklen VRD. Die Tiefe des Ansprechens korrelierte mit dem MRD-Ergebnis, wobei das Risiko für ein Rezidiv bei MRDnegativen Patienten auf einem Level von 10–6 (49 % ) mit 3 % konsequenterweise am niedrigsten war. Das bedeutet, dass Patienten, bei denen ≥2 Zellen bei 10–6 lagen, als MRD-positiv eingestuft wurden. Bei den acht MRD-negativen Patienten, die rezidiviert waren, wurde in der PETUntersuchung eine Positivität festgestellt, was die Relevanz der kombinierten MRDVerlaufskontrolle mittels Bildgebung und zellulärer MRD-Bestimmung untermauert. Das PFS korrelierte nach drei Jahren mit dem MRD-Ergebnis gemäß der Subgruppenunterteilung und betrug 92 % bei MRD-Negativität, 70 % bei einer MRD 10–6, 54 % bei einer MRD 10–5 und 44 % bei einer MRD ≥10–4 (p<0,001)5 (Abb. 1). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s7_abb1.jpg" alt="" width="1455" height="834" /> <h2>DOAK: gangbare Strategie bei Tumorpatienten</h2> Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) bieten den Vorteil, dass sie oral appliziert werden, rasch an- und abfluten und dass keine Spiegelkontrollen erforderlich sind. Bislang lag nur unzureichende Evidenz dafür vor, ob sie auch bei Tumorpatienten zur Prävention von venösen Thromboembolien (VTE) anstelle von niedermolekularem Heparin (LMWH) zum Einsatz kommen können. Am ASH-Kongress 2017 wurden zwei Studien präsentiert, die die Nichtunterlegenheit von DOAK vs. LMWH bestätigen: In der offenen, randomisierten Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit wurde Edoxaban vs. LMWH (Dalteparin) hinsichtlich des Auftretens von krebsassoziierten Thrombosen bei 1050 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (medianes Alter: 64 Jahre) untersucht. Als koprimärer Endpunkt war die Inzidenz an Rezidivthrombosen und Blutungen definiert. Insgesamt konnte die Nichtunterlegenheit von Edoxaban gegenüber Dalteparin bestätigt werden. Interessanterweise wurde unter Dalteparin ein Trend zu einer höheren Inzidenz an VTE, umgekehrt unter Edoxaban ein Trend zu einer höheren Inzidenz an schweren Blutungen beobachtet. Angemerkt werden muss, dass es sich um keine letal verlaufenden Blutungen handelte.6 In der zweiten Studie, der prospektiv randomisierten Pilotstudie SELECT-D, wurde Rivaroxaban mit Dalteparin bei Krebspatienten hinsichtlich des Wiederauftretens von VTE (primärer Endpunkt) untersucht.7 &bdquo;Die Rezidivrate nach sechs Monaten ist unter Dalteparin vs. Rivaroxaban mit 11 vs. 4 % unerwartet hoch“, berichtete Univ.-Prof. Dr. Ingrid Pabinger, Medizinische Universität (MU) Wien, über die Ergebnisse. Ähnlich wie in der Studie mit Edoxaban6 war die Blutungsrate im DOAK-Arm mit 5 vs. 28 Blutungen im LMWH-Arm etwas niedriger.7 &bdquo;Insgesamt konnte in diesen beiden Studien für DOAK eine gute Effektivität belegt werden. Die bisher gültigen Leitlinien, in denen LMWH für dieses Patientenkollektiv empfohlen wird, werden umgeschrieben werden. Der Einsatz von DOAK kann also eine Alternative zu den bisher angewendeten LMWH in diesem Patientenkollektiv darstellen“, resümierte Pabinger, die berichtete, dass nach ihrer Erfahrung die orale der subkutanen Applikation gegenüber bevorzugt wird. <h2>Ph+-ALL und Rolle der SCT</h2> Ravandi et al. haben eine Übersichtsarbeit zu den Outcomes Philadelphia- Chromosom-positiver (Ph+-)ALL-Patienten unter dem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib und den TKI der zweiten Generation (Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib) präsentiert. Die CR-Raten, die unter den einzelnen TKI erzielt wurden, sind durchaus vergleichbar. Offen ist noch die Identifikation der optimalen Dosis einer Zusatztherapie (z.B. Chemotherapie, CTx), die in Kombination mit einem TKI verabreicht werden soll. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die alleinige Gabe von TKI bzw. die Gabe in Kombination mit einer weniger intensiven CTx mit einer geringen Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer Langzeitremission einhergeht. Jedoch könnte die Einführung neuer, hochaktiver Substanzen in die Therapieregimes bei Ph+-ALL, die mit TKI kombiniert werden, ein weiteres Zurückdrängen der CTx erlauben.8 <h2>Neue Substanzen in der Therapie der ALL</h2> Zu den neuen Substanzen, die bislang nur für das refraktäre/relapsierte (r/r) Setting zugelassen sind, zählen die Antikörper Blinatumumab (EMA-Zulassung seit November 2015) und Inotuzumab Ozogamicib (IO; EMA-Zulassung seit Juni 2017). Bei Blinatumumab handelt es sich um einen bispezifischen Antikörper, der sich das körpereigene Immunsystem zunutze macht, um die CD-19-positiven Zellen zu zerstören. Während Blinatumumab nur für Patienten mit r/r Ph– B-Präkursor-ALL zugelassen ist,9 kann IO auch bei Patienten mit r/r Ph+ CD22-positiver B-Zell-Vorläufer- ALL zum Einsatz kommen, die vorher eine erfolglose Therapie mit einem TKI erhalten haben. IO ist ein humanisierter IgG4-Antikörper, der mit dem Spindelgift Calicheamicin konjugiert ist, über den der CD22- Rezeptor in die Zelle eingeschleust wird und so den Zellzerfall bewirkt.10 Die beiden Phase-III-Studien11, 12 zu den Antikörpern sind im Prinzip gut vergleichbar: Die Patienten wurden zum Erhalt des Antikörpers (Blinatumumab: 2:1-Design; IO: 1:1-Design) vs. Standard- CTx zugeteilt. In beiden Studien konnte die signifikante Überlegenheit der Antikörper- Therapie gegenüber der CTx nachgewiesen werden, wobei für Blinatumumab das Gesamtüberleben (OS) als primärer Endpunkt definiert war (7,7 vs. 4,0 Monate; p=0,01) und für IO die CRRate (80,7 vs. 29,4 % ; p<0,001) und das OS (7,7 vs. 6,7 Monate; p=0,04).11, 12 In der Blinatumumab-Studie11 konnten 24 % aus jedem Arm einer allogenen SCT (Allo- SCT) zugeführt werden. &bdquo;Natürlich streben wir insbesondere bei jungen Patienten eine Allo-SCT an, wobei es auch schon Überlegungen gibt, dass auch mit einer ASCT gute Ergebnisse erzielt werden könnten“, erläuterte Assoc. Prof. Dr. Alexander Hauswirth, MU Wien. Darüber hinaus muss erwähnt werden, dass unter beiden Antikörpern nicht unerhebliche Nebenwirkungen (AE) verzeichnet werden, wobei bei Blinatumumab neurologische Ereignisse (9 % ) erwähnt werden sollten.11 &bdquo;Neurologische Ereignisse wie ein Schlaganfall können auftreten, die Symptome sind aber nach Absetzen der Substanz meist reversibel“, erklärte Hauswirth. Die meisten nicht hämatologischen AE der Grade ≥3, die unter IO verzeichnet wurden, waren leberassoziiert: Eine venookklusive Lebererkrankung jeglichen Grades trat bei 11 % der Patienten auf.12 Am ASH-Kongress 2017 wurde eine Arbeit zur Identifikation von Biomarkern präsentiert, die Aussagen über die klinischen Outcomes unter Blinatumumab erlauben. In einer retrospektiven Untersuchung der zuvor erwähnten Phase-IIIStudie11 konnte gezeigt werden, dass höhere Thrombozyten- und Granulozytenzahlen, niedrigere Blastenzahlen im Knochenmark und eine höhere Anzahl an CD3+-T-Zellen zu Baseline prognostisch für ein längeres OS sowie für eine verbesserte hämatologische und MRD-Response sind. Während sich ein höherer Level an CD45+-, CD3+- und CD8+-Zellen als prädiktiv für eine verminderte hämatologische Response erwies, war ein höherer Wert an CD45+-, CD3+- und CD19+-Zellen prädiktiv für ein kürzeres OS. Weitere Untersuchungen sind noch erforderlich, um jene Patienten zu identifizieren, die im Besonderen von Blinatumumab profitieren.13 <h2>Follikuläres Lymphom und Mantelzelllymphom</h2> Im Bereich der indolenten NHL wurden am ASH-Kongress hauptsächlich konsolidierende Daten präsentiert. Die Phase-IIIStudie PRIMA (NCT00140582) wurde konzipiert, um bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) und einer hohen Tumorlast den potenziellen Benefit einer zweijährigen Rituximab(R)-Erhaltungstherapie vs. Observation nach der Erstlinie mit R + CTx zu untersuchen. Bereits in den 3- und 6-Jahres-Ergebnissen zum FU hat sich ein signifikanter PFS-Benefit zugunsten der R-Maintenance abgezeichnet (HR: 0,55 bzw. 0,58).14, 15 &bdquo;Kritiker argumentieren, dass nach 10 Jahren zwar ein PFS-, aber kein OS-Vorteil aus den Ergebnissen ablesbar ist“, äußerte sich OA Dr. Thomas Nösslinger, Hanusch-Krankenhaus Wien, zu den 10-Jahres-FU-Daten, die am ASH-Kongress 2017 präsentiert worden sind: Der Tatsache, dass nach 10 Jahren immer noch 51 % der Patienten im R- vs. 31 % im Beobachtungsarm keine Progression entwickelt haben, muss hinzugefügt werden, dass diese auch gleichzeitig keine neuerliche Therapie aufgrund des FL benötigt haben.16 &bdquo;Zwar musste für den PFS-Benefit eine höhere Rate an AE in Kauf genommen werden, die Zahl der Todesfälle war jedoch zwischen den Gruppen vergleichbar“, ergänzte Nösslinger.16 Ebenso wurden die Langzeitdaten zur Induktions- und Erhaltungsphase der im Jahr 2004 gestarteten Studie des europäischen Mantelzelllymphom(MCL)-Netzwerks präsentiert, in die ältere Patienten (≥60 Jahre; medianes Alter: 70 Jahre) mit Neudiagnose eingeschlossen werden konnten. Die Patienten wurden zum Erhalt von 6 Zyklen R-FC (Fludarabin, Cyclophosphamid) bzw. von 8 Zyklen R-CHOP (Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin, Prednison) und danach erneut für eine Maintenance-Therapie zu R bzw. IFN-α bis zur Progression randomisiert. Die aktualisierte Analyse aus dem Jahr 2017 ergab, dass das FFS (&bdquo;failure-free survival“) mit 2,4 bzw. 2,2 Jahren (p=0,76) zwischen R-CHOP und R-FC zwar vergleichbar war, im OS wurde jedoch eine signifikante Überlegenheit von R-CHOP vs. F-FC im Ausmaß von 6,6 vs. 3,9 Jahren manifest (p=0,0012) (Abb. 2a). In den Ergebnissen zur Erhaltungstherapie wurde die Überlegenheit von R gegenüber IFN-α sowohl für das PFS (5,4 vs. 1,9 Jahre; p<0,0001) als auch für das OS bestätigt: Die 5-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit betrug unter R vs. IFN-α 79 vs. 59 % (p=0,0016) und war nach einem medianen FU von 6,6 Jahren im R-Arm noch nicht erreicht (Abb. 2b). Auch im 5-Jahres- PFS zeichnete sich ein signifikanter Vorteil zugunsten von R ab (5,4 vs. 1,9 Jahre; p<0,0001).17 Als BTK(Brutontyrosinkinase)-Inhibitoren der zweiten Generation erwähnte Nösslinger u.a. Acalabrutinib. Diese Substanz ist selektiver als Ibrutinib und geht daher mit weniger AE einher. In der Phase- II-Studie ACE-LY-004 wurde bei massiv vortherapierten MCL-Patienten (im Median zwei Vortherapien) eine Responserate von 81 % erzielt, 40 % erreichten sogar eine CR. Aufgrund des günstigen Nutzen- Risiko-Profils stellt Acalabrutinib eine vielversprechende Therapieoption beim r/r MCL dar.18 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1802_Weblinks_jatros_onko_1802_s8_abb2a+b.jpg" alt="" width="1458" height="1944" /> Quelle: Wrap-up ASH 2017, 21. Dezember 2017, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Lorentino F et al.: ASH 2017; Abstr. #852 2 Fatobene G et al.: ASH 2017; Abstr. #73 3 Gorin SC et al.: ASH 2017; Abstr. #338 4 Qazilbash MH et al.: ASH 2017; Abstr. #399 5 Paiva B et al.: ASH 2017; Abstr. #905 6 Raskob GE et al.: ASH 2017; Abstr. #LBA-6 7 Young A et al.: ASH 2017; Abstr. #625 8 Ravandi F: ASH 2017; doi: 10.1182/asheducation- 2017.1.22 9 Fachinformation Blinatumumab, Stand: Jänner 2018 10 Fachinformation Inotuzumab Ozogamicib, Stand: Dezember 2017 11 Kantarjian HM et al.: N Engl J Med 2017; 376: 836-47 12 Kantarjian HM et al.: N Engl J Med 2016; 375: 740-53 13 Wei A et al.: ASH 2017; Abstr. #2556 14 Salles GA et al.: Lancet 2011; 377: 42-51 15 Salles GA et al.: ASH 2013; Abstr. #509 16 Salles GA et al.: ASH 2017; Abstr. #486 17 Hoster E et al.: ASH 2017; Abstr. #153 18 Wang M et al.: ASH 2017; Abstr. #155 </div>

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