Fachthema

Thorakale Karzinome

Viele kleine Schritte führen zum Ziel

Jatros, 15.03.2018

Bericht:
Dr. Judith Moser
Quelle:
18. Kongress der IASLC
(International Association for the Study of Lung Cancer),
15.–18. Oktober 2017,
Yokohama, Japan

Onkologie | Pneumologie

Keine wesentlichen praxisverändernden Neuerungen, aber erwähnenswerte Erkenntnisse in unterschiedlichen Bereichen des Lungenkarzinommanagements erbrachte die 18. World Conference on Lung Cancer. An der Veranstaltung, die von 15. bis 18. Oktober 2017 in Yokohama, Japan, stattfand, nahmen Experten aus mehr als 100 Ländern teil.

Epidemiologie des Lungenkarzinoms im Wandel

Pro Jahr erkranken weltweit 1,82 Millionen Personen an einem Lungenkarzinom, und 1,59 Millionen sterben daran; dies entspricht 19% der krebsbedingten Todesfälle.1 Die ökonomischen Auswirkungen des Bronchuskarzinoms belaufen sich global gesehen auf mehr als 200 Milliarden Dollar jährlich.
In Ländern mit hohem „Human Development Index“ (HDI) weisen vor allem Männer eine ausgeprägte Lungenkrebsinzidenz und -mortalität auf, dagegen zeigen ärmere Länder vor dem Hintergrund von geringerem Tabakkonsum und anderen prävalenten Todesursachen diesbezüglich geringere Raten (Abb. 1). Bei Vorliegen eines sehr hohen HDI liegt die Mortalität deutlich unter der Inzidenz, was die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten widerspiegelt. Dagegen besteht in ärmeren Regionen zwischen den beiden Parametern ein nur sehr geringer Unterschied. In Zukunft wird sich die Lungenkrebs-bedingte Krankheitslast hauptsächlich auf jene Länder verschieben, in denen der Erkrankungsschwerpunkt derzeit von den Infektionskrankheiten zu den chronischen Krankheiten rückt, in denen aber nach wie vor eine hohe Exposition gegenüber auslösenden Toxinen (Tabak, Umweltgifte) herrscht und wo die Therapiemöglichkeiten begrenzt sind. Die Ressourcenproblematik spielt hier eine große Rolle.
In verschiedenen Ländern wurden zwischen 1980 und 2010 unterschiedliche Trends hinsichtlich der Lungenkrebs-assoziierten Mortalität bei Männern und Frauen beobachtet, je nachdem, ob Frauen in der jüngeren Vergangenheit vermehrt zur Zigarette greifen und Antirauchkampagnen bzw. Raucherentwöhnungsprogramme implementiert wurden. Der Einfluss der Rauchgewohnheiten auf die Erkrankungshäufigkeit schlägt nach einer Latenzzeit von ca. 10–15 Jahren zu Buche. Ein Beispiel für eine gelungene Anti-Rauch-Politik sind die USA: Hier übertrifft die Lungenkarzinominzidenzrate aktuell die Rate an männlichen Rauchern, künftig sollte sie aber entsprechend der allgemeinen Abnahme des Tabakkonsums maßgeblich sinken.

Tumorresektion im Stadium IV

Auch nach Eintreten einer Metastasierung könnte die operative Entfernung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) Vorteile bringen, wenn es sich um eine Erkrankung mit Oligometastasierung und somit um einen potenziell indolenten Phänotyp handelt. Eine retrospektive Analyse belegt die Durchführbarkeit einer primären Tumorresektion bei Patienten im Stadium IV mit maximal drei Metastasenlokalisationen in Kombination mit systemischer Therapie.2 Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: In der „Intent to cure“-Gruppe erfolgte die Entfernung aller oder der primären pulmonalen Läsionen, während in der „Intent to biopsy“- Gruppe nur minimal invasiv biopsiert wurde.
Das kombinierte Vorgehen bewirkte eine Verbesserung der Überlebensendpunkte. Im Vergleich zum Kontrollkollektiv war das Gesamtüberleben (OS) in der „Intent to cure“-Gruppe signifikant verlängert (nicht erreicht vs. 23 Monate; HR: 0,38; p<0,0001). Dasselbe galt für das progressionsfreie Überleben (PFS; 36 vs. 10 Monate; HR: 0,35; p<0,0001). In beiden Behandlungskohorten traten keine Grad-4- oder Grad-5-Nebenwirkungen auf. Die Autoren wiesen darauf hin, dass diese Ergebnisse vorerst nur exploratorisch sind, eine weitere Evaluierung jedoch rechtfertigen.

T790M-Mutation auch nach Afatinib

Bei Patienten, deren fortgeschrittener Tumor eine aktivierende EGFR-Mutation aufweist, stellt die Therapie mit den EGFR-Tyrosinkinasehemmern (EGFR-TKI) Erlotinib, Gefitinib und Afatinib den Erstlinienstandard dar. Erworbene Resistenzen gegenüber Erlotinib und Gefitinib gehen bekanntermaßen häufig mit dem Auftreten der T790M-Mutation einher, in Bezug auf die Therapie mit Afatinib mangelte es bisher jedoch an einschlägigen Daten. Für die Behandlung des T790M-positiven Lungenkarzinoms ist der Drittgenerations- EGFR-TKI Osimertinib zugelassen.
Die von Hochmair et al. präsentierte retrospektive Analyse legt nahe, dass die T790M-Mutation auch nach Afatinib-Vorbehandlung den primären Resistenzmechanismus darstellt.3 48 Patienten, die vor Auftreten einer Progression mindestens drei Monate auf Afatinib angesprochen hatten, wurden in die Auswertung eingeschlossen. Bei 56% konnte T790M nachgewiesen werden. Von klinischer Bedeutung ist die Beobachtung, dass die Folgetherapie mit Osimertinib sehr hohe Aktivität zeigte. 81% sprachen auf die Therapie an und 22% der Patienten erzielten komplette Remissionen. Zum Zeitpunkt der Analyse war die mediane Responsedauer noch nicht erreicht. Die mediane Zeitspanne der sequenziellen Therapie mit Afatinib gefolgt von Osimertinib betrug 25 Monate.

Osimertinib: Analyse der Resistenzmuster

Die am ESMO-Kongress 2017 vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie FLAURA sprechen für den Erstlinieneinsatz von Osimertinib beim EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC.4 Ein Diskussionspunkt im Zusammenhang mit der frühen Anwendung dieses TKI basiert auf dem Fehlen einer etablierten Folgetherapie nach dem Versagen der Behandlung. Erworbene Resistenzen gegen Osimertinib wurden bis dato noch nicht systematisch beschrieben. Einige der an der WCLC präsentierten Arbeiten widmeten sich der Identifikation von Resistenzmechanismen nach Osimertinib-Therapie. Puri et al. evaluierten die genomischen Profile von 51 Patienten mit T790M-Mutation, von denen 10 unter der Behandlung mit Osimertinib progredient geworden waren.5 In dieser Gruppe fanden sich am häufigsten (80%) EGFR-abhängige Resistenzmechanismen wie C797S- und C797G-Mutation, Verlust der T790M-Mutation und EGFR-Amplifikation. Zusätzlich traten in 60% EGFR-unabhängige Mechanismen auf; zu diesen zählten HER2- und MET-Amplifikation, die Aktivierung akzessorischer Pathways wie des MAPK/ ERK-Pathways und andere Aberrationen (z.B. RET-NCOA4-Fusion, MYC-Amplifikation). Bei jedem einzelnen Patienten erbrachte die Testung mehrere Resistenzmechanismen.

Keine Resensibilisierung durch T790M-Verlust

In einer weiteren Analyse wurde dahingehend unterschieden, ob die T790MMutation im Resistenzfall verloren gegangen war oder nicht.6 Bei 11 von 33 Patienten, die unter Osimertinib eine Progression entwickelt hatten, konnte T790M weiterhin nachgewiesen werden, bei 22 nicht mehr. Wie sich zeigte, war die C797S-Mutation nur bei Erhaltung der T790M-Mutation präsent. Im anderen Fall traten konkurrierende Resistenzmechanismen zutage, etwa MET-Amplifikationen und PIK3CA-Mutationen oder die Transformation in eine kleinzellige Histologie. Auffällig war die frühzeitige Manifestation einer Resistenz gegen Osimertinib nach T790M-Verlust, während C797S-Mutationen erst im späteren Verlauf zur Resistenzentstehung führten.
Die Autoren zogen den Schluss, dass der T790M-Verlust keine Resensibilisierung gegenüber der Erstlinientherapie mit EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation bewirkt, sondern häufig auf konkurrierende Resistenzmechanismen hinweist. Kombinationsstudien könnten konzipiert werden, die den Zeitpunkt der Resistenzentstehung berücksichtigen: bei früher Resistenzbildung Osimertinib zusammen mit einem Inhibitor eines alternativen Pathways (z.B. MET), bei später Osimertinib plus ein weiterer EGFR-TKI, da hier vom Fortbestehen der EGFR-Abhängigkeit ausgegangen werden kann.

Immuntherapie: Teff-Gensignatur als potenzieller Biomarker

Ein Schwerpunkt der Berichterstattung an der WCLC lag naturgemäß auf der Immuntherapie, wobei die Biomarkerforschung immer öfter mit vielversprechenden Ergebnissen aufwarten kann. Anhand der Population der OAK-Studie, die den PD-L1- Antikörper Atezolizumab ab der Zweitlinie mit Docetaxel verglich, identifizierten Kowanetz et al. die T-Effektor(Teff)-Gensignatur als sensiblen Marker für das PFS.7 Die Teff-Signatur ist für die präexistente Immunität indikativ. In dieser Analyse wurde sie anhand der mRNA-Expression von drei Genen (PDL1, CXCL9, IFNG) definiert; es wurden drei Expressionslevels festgelegt. Zwischen der Teff-Gensignatur und der PD-L1-Expression laut Immunhistochemie bestand eine gewisse Überlappung, allerdings erwies sich eine umschriebene Gruppe PD-L1-negativer Patienten als Teff-positiv. Der Analyse zufolge bestand eine signifikante Assoziation zwischen höheren Teff-Expressionslevels und dem PFS unter Atezolizumab-Therapie. Die Hazard- Ratio für das PFS betrug bei hoher Expression (=50%) 0,73 und bei niedriger Expression (<50%) 1,30. Verglichen mit dem PD-L1-Status konnten anhand der Teff- Gensignatur mehr Patienten identifiziert werden, die im Hinblick auf das PFS von Atezolizumab profitierten. Eine weitere Evaluierung der Teff-Gensignatur ist derzeit Gegenstand von Studien.

Effekt der Tumormutationslast auch bei SCLC

Die Tumormutationslast („tumor mutation burden“, TMB) hat sich bereits in der CheckMate-026-Studie als prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit des PD-1-Antikörpers Nivolumab herauskristallisiert.8 Eine exploratorische Analyse der Check- Mate-032-Studie testete nun die Anwendung der TMB auch bei Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC),9 für die traditionsgemäß nur wenige therapeutische Optionen zur Verfügung stehen. Zudem zeigen kleinzellige Tumoren nur selten eine PD-L1-Expression, weshalb neue prädiktive Marker gerade bei dieser Entität vonnöten sind. Im Rahmen von CheckMate 032 erfolgte ein Vergleich zwischen Nivolumab alleine und Nivolumab plus Ipilimumab. 211 Patienten, von denen 133 Nivolumab als Monotherapie und 78 die Kombination erhalten hatten, gingen in die Analyse ein. Die TMB wurde mittels Whole-Exome-Sequenzierung erfasst und als Gesamtzahl von Missense-Mutationen im Tumor berechnet.
Tatsächlich verbesserte sich das Ansprechen auf Nivolumab parallel zum Anstieg der TMB. Wenn die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zum Einsatz kam, resultierte insgesamt ein noch stärkerer Effekt. Bei hoher TMB wurde eine substanzielle Responserate von 46,2% erreicht, während das Ansprechen in den Kohorten mit niedriger und mittlerer TMB ähnlich ausfiel. Ebenso fand sich ein differenzieller Effekt hinsichtlich des PFS und des OS, wobei die Patienten mit der höchsten TMB unter beiden Schemen die besten klinischen Outcomes zeigten. Diese Gruppe wies unter Nivolumab plus Ipilimumab eine Einjahresüberlebensrate von 62,4% auf. Wie die Autoren festhalten, könnte TMB bei allen Arten des Lungenkarzinoms zu einem relevanten prädiktiven Marker avancieren.

Update der KEYNOTE-024-Studie: Pembrolizumab

Die randomisierte, offene Phase-IIIStudie KEYNOTE-024 prüfte Pembrolizumab im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie als Erstlinienstrategie beim PD-L1-exprimierenden NSCLC im Stadium IV. Zum Zeitpunkt der Primäranalyse konnte eine Überlegenheit des PD- 1-Antikörpers in Bezug auf PFS (HR: 0,50) und OS (HR: 0,60) demonstriert werden, das mediane OS im Prüfarm war jedoch noch nicht erreicht.10 Brahmer et al. stellten an der WCLC die aktualisierte Analyse zum Überleben vor.11
Nach einem medianen Follow-up von 25,2 Monaten ergab die Auswertung trotz des beträchtlichen Cross-over von 63% einen beeindruckenden Vorteil für Pembrolizumab. Die medianen OS-Outcomes lagen bei 30,0 vs. 14,2 Monaten (HR: 0,63; p=0,002). 51,5% vs. 34,5% der Patienten befanden sich nach 24 Monaten am Leben. Pembrolizumab zeigte auch über den längeren Beobachtungszeitraum hinweg ein günstiges Sicherheitsprofil.

Kombinierte Checkpoint-Blockade bei Mesotheliom

Immuntherapeutische Ansätze stehen auch beim Mesotheliom auf dem Prüfstand. Beispielsweise testete die NIBITMESO- 1-Studie die Kombination aus dem CTLA-4-Antikörper Tremelimumab und dem PD-L1-Antikörper Durvalumab bei 40 Patienten nach dem Versagen der Erstlinien- Chemotherapie.12
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, der als das immunbezogene Ansprechen definiert war. In der ITT-Population belief sich dieses auf 27,5%, und weitere 37,5% der Patienten erzielten eine immunbezogene Krankheitsstabilisierung. Somit resultierte insgesamt eine immunbezogene Krankheitskontrollrate von 65,0%. Die therapiebedingten Nebenwirkungen erwiesen sich im Allgemeinen als beherrschbar und reversibel. Eine weitere Evaluierung des Kombinationsschemas ist nach Einschätzung der Autoren gerechtfertigt.

Literatur: