Thema

Therapieresistente Schizophrenie

Jatros, 08.03.2018

Autor:
Assoz. Prof. PD Dr. Alex Hofer
Medizinische Universität Innsbruck
Department für Psychiatrie,
Psychotherapie und Psychosomatik
Univ.-Klinik für Psychiatrie I
E-Mail: a.hofer@i-med.ac.at

Psychiatrie

Schizophrene Störungen sind schwere psychiatrische Erkrankungen, die neben dem Auftreten von Positiv- und Negativsymptomen durch Beeinträchtigungen der sozialen und kognitiven Funktionen gekennzeichnet sind. Die Entdeckung des antipsychotisch wirksamen Chlorpromazin in den 1950er-Jahren stellte einen Durchbruch in der Behandlung der schizophrenen Störungen dar, wenngleich relativ bald ersichtlich wurde, dass einige Betroffene vom Einsatz verschiedenster antipsychotisch wirksamer Substanzen – mit Ausnahme von Clozapin – wenig oder nicht profitieren.

Keypoints

  • Eine therapieresistente Schizophrenie ist definiert durch mehr als zwei erfolglose Behandlungsversuche mit unterschiedlichen Antipsychotika in ausreichender Dosis und Dauer.
  • Bei therapieresistenter Schizophrenie gilt die Monotherapie mit Clozapin als Mittel der Wahl.
  • Ob eine polypharmazeutische Behandlung der ultra-therapieresistenten Schizophrenie Vorteile gegenüber einer Monotherapie hat, ist nicht eindeutig geklärt. Kombinationen von Clozapin mit anderen Antipsychotika haben sich in diesem Fall als potenziell hilfreich erwiesen.
  • Im Sinne eines ganzheitlichen Therapiekonzeptes sollten bei therapieresistenter Schizophrenie neben Antipsychotika auch psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen eingesetzt werden.

Es gibt heute noch keine einheitliche Definition der therapieresistenten Schizophrenie, was sich auch in unterschiedlichen Behandlungsleitlinien niederschlägt. Im Allgemeinen gilt ein Patient als therapieresistent, wenn mehr als zwei Behandlungsversuche mit unterschiedlichen Antipsychotika in ausreichend hoher Dosis über mehr als 6 Wochen erfolglos waren. In diesem Fall gilt allgemein eine Monotherapie mit Clozapin als Mittel der Wahl.
2017 begründeten internationale Experten die „Treatment Response and Resistance in Psychosis (TRRIP) Working Group“ und einigten sich in einem Konsens auf standardisierte Kriterien für die Definition von Therapieresistenz (Howes et al. 2017). Diese Kriterien sind in Tabelle 1 dargestellt.
Zusammengefasst empfehlen die Experten den Einsatz von klinischen Ratingskalen zur Erfassung der Psychopathologie (z.B. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) und des Funktionsniveaus (z.B. Social and Occupational Functioning Assessment Scale, SOFAS). Werden der Schweregrad der Erkrankung bzw. die Beeinträchtigung des Funktionsniveaus eines Patienten nach zumindest sechswöchiger Behandlung im therapeutischen Dosisbereich auf Basis der vorgegebenen Bewertungskritierien weiterhin als moderat eingestuft und ist gleichzeitig die Adhärenz gesichert, ist von einer unzureichenden Response auszugehen und eine Therapieumstellung indiziert. Konkret bedeutet dies, dass ein Patient mit Erstmanifestation einer schizophrenen Störung nach insgesamt 12-wöchiger Behandlung mit zwei unterschiedlichen Antipsychotika die Kriterien der Therapieresistenz erfüllen kann. Umgekehrt sind die Kriterien für eine Behandlungs-Response erfüllt, wenn die Symptomatik sich während einer zumindest 6-wöchigen Behandlung um mindestens 20% verbessert und der Symptomschweregrad maximal „mild“ ist. Diese Response muss für mindestens 12 Wochen anhalten, und auch die funktionelle Beeinträchtigung darf maximal als „mild“ zu bewerten sein.

Prävalenz

Insgesamt sind ca. 25% aller Patienten mit schizophrenen Störungen therapieresistent (Lieberman et al. 1993; Agid et al. 2011; Schennach et al. 2012; Lally et al. 2016; Demjaha et al. 2017), und 70-84% der therapieresistenten Patienten sind dies ab Erkrankungsbeginn (Lally et al. 2016; Demjaha et al. 2017). Tabelle 2 gibt einen Überblick über die Prädiktoren für Therapieresistenz (Lieberman et al. 1993, Meltzer 1997, Robinson et al. 1999; Joober et al. 2002; Schennach et al. 2012; de Bartolomeis et al. 2013; Ortiz et al. 2013; Dold & Leucht 2014; Frank et al. 2015; Martin & Mowry 2016; Lally et al. 2016; Wimberley et al. 2016; Demjaha et al. 2017).

Neurobiologische Befunde

Verglichen mit First-Line-Respondern findet sich bei Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie auf struktureller Ebene frontal, temporal und okzipital eine reduzierte graue Substanz (Anderson et al. 2015). Weiters konnte mittels Positronen- Emissions-Tomografie (PET) gezeigt werden, dass die striatale Dopaminsynthese bei Therapie-Respondern deutlich erhöht ist, während sie bei Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie jener von gesunden Kontrollpersonen entspricht (Demjaha et al. 2012). Dies weist auf eine unterschiedliche Pathophysiologie hin und erklärt auch die unzureichende Wirkung von Nicht-Clozapin-Antipsychotika bei Therapieresistenz.
Im Gegensatz dazu konnte bei Patienten mit Therapieresistenz mittels Magnetresonanzspektroskopie eine erhöhte Glutamatkonzentration gezeigt werden, während sich Therapie-Responder und ultratherapieresistente (nicht auf Clozapin ansprechende) Patienten diesbezüglich nicht von gesunden Kontrollpersonen unterschieden (Demjaha et al. 2014; Goldstein et al. 2015). Diese Befunde unterstützen die Hypothese, wonach die besondere Wirksamkeit von Clozapin bei Therapieresistenz einerseits durch eine Inhibition der Glycin-Transporter erklärt werden kann, wodurch es zu einer erhöhten glutamatergen Neurotransmission kommt, bzw. andererseits durch eine Interaktion von Clozapin mit der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors (Javitt et al. 2004; Schwieler et al. 2008).

Behandlung der therapieresistenten Schizophrenie

Grundsätzlich gilt bei therapieresistenter Schizophrenie zunächst die Monotherapie mit Clozapin als Mittel der Wahl (Lehmann et al. 2004; Buchanan et al. 2010; Hasan et al. 2012; Leucht et al. 2013; Dold & Leucht 2014; Sagud 2015; Siskind et al. 2016). Allerdings sprechen bis zu 70% der therapieresistenten Fälle auch auf Clozapin nicht an, und die Substanz weist ein problematisches Nebenwirkungsprofil auf, sodass die Verordnung insgesamt seltener als indiziert (Warnez und Alessi-Severini 2014) bzw. verzögert (Howes et al. 2012) erfolgt. Dies ist insofern problematisch, als jüngere Untersuchungen deutlich zeigen konnten, dass die Response auf Clozapin vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns abhängt (z.B. Yada et al. 2015). Eine rezente Untersuchung ergab, dass die Response-Rate bei einem Behandlungsbeginn innerhalb der ersten 2,8 Erkrankungsjahre bei 81,6% liegt, während sie bei einem späteren Behandlungsbeginn auf 30,8% absinkt (Yoshimura et al. 2017).

Behandlung der ultratherapieresistenten Schizophrenie

Die Frage, ob eine Polypharmazie in der Behandlung der Schizophrenie Vorteile gegenüber einer Monotherapie hat, ist nach wie vor nicht eindeutig geklärt. Bei fehlendem Ansprechen auf Clozapin haben sich vor allem Kombinationen von Clozapin mit Antipsychotika mit ausgeprägtem Dopamin- D2-Antagonismus als potenziell hilfreich erwiesen. Dazu zählen Antipsychotika der ersten Generation (Kapur et al. 2001), Risperidon (Josiassen et al. 2005) und Amisulprid (Assion et al. 2008).
Bei nicht beeinflussbarer Psychose, persistierender Negativsymptomatik oder speziellen Zielsymptomen (z.B. Angst oder Depression) werden häufig Augmentationstherapien initiiert. Positive Effekte konnten für die Augmentation von Clozapin mit Lamotrigin, Topiramat oder Mirtazapin nachgewiesen werden (Sommer et al. 2012). Als besonders wirksam hat sich die Kombination von Clozapin mit einer Elektrokonvulsionstherapie erwiesen (z.B. Petrides et al. 2015). Auch zeigt die Augmentation einer psychopharmakologischen Behandlung mit Clozapin durch eine kognitiv-behaviorale Verhaltenstherapie positive Effekte in Bezug auf eine Verbesserung der allgemeinen Psychopathologie sowie der Positivsymptomatik.
Insgesamt erfordert ein ganzheitliches Therapiekonzept bei therapieresistenter Schizophrenie wie bei schizophrenen Störungen im Allgemeinen, dass neben Antipsychotika auch psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen eingesetzt werden. Dies erklärt sich dadurch, dass die Erkrankung einerseits eine neurobiologische Grundlage hat, andererseits jedoch durch äußere psychosoziale Bedingungen beeinflusst wird, was zwangsweise erfordert, die genannten Therapieformen als integrative und nicht als alternative Maßnahmen zu verstehen.

Literatur: