Fachthema

Medikamentöse Behandlungsoptionen bei Demenz, kognitiven Störungen und Verhaltensstörungen

Leading Opinions, 01.03.2018

Autor:
PD Dr. med. Dr. phil. Ulrich Michael Hemmeter
Chefarzt Alters- und Neuropsychiatrie
Psychiatrie St. Gallen Nord
E-Mail: ulrich.hemmeter@psgn.ch

Neurologie | Psychiatrie

Es gibt zwar keine neuen Medikamente zur Behandlung der Demenzen, durch zunehmende Erfahrung wissen wir aber mehr über die zum Teil seit Langem verfügbaren Medikamente. Dadurch können diese sicherer und auch effizienter eingesetzt werden.

Keypoints

  • Für die Behandlung kognitiver Symptome bei Alzheimerdemenz stehen drei Cholinesterasehemmer und Memantin zur Verfügung.
  • Diese Substanzen sind wirksam und sollten unter Berücksichtigung des Nebenwirkungs- und Interaktionspotenzials sowie unter Therapieevaluation eingesetzt werden.
  • Zur Behandlung der behavioralen und psychischen Symptome der Demenz sollten immer zuerst die nicht medikamentösen vor medikamentösen Therapien eingesetzt werden.
  • Für die Wirksamkeit psychopharmakologischer Therapie gibt es nur wenig Evidenz aus kontrollierten Studien, aber vielfache Erfahrungen aus dem klinischen Alltag.
  • Der Einsatz sollte daher vorsichtig und unter engmaschiger Therapiekontrolle und Evaluation von Wirksamkeit und Nebenwirkungen erfolgen, insbesondere der Einsatz von Antipsychotika und Benzodiazepinen.

Demenzen zeichnen sich durch Störungen der Kognition (Primärsymptomatik), psychische und behaviorale (Verhaltens-) Störungen (BPSD, Sekundärsymptomatik) sowie Störungen der Alltagsfunktionalität aus. Für die Behandlung sowohl der kognitiven Störungen wie auch der BPSD stehen nicht medikamentöse und medikamentöse Therapien zur Verfügung (Abb. 1). Es gilt der Grundsatz, dass zuerst die nicht medikamentösen Behandlungsoptionen eingesetzt werden sollen. Die medikamentösen Behandlungsoptionen kommen dann zum Einsatz, wenn die nicht medikamentösen Therapien nicht ausreichen, bzw. um diese zu unterstützen. Dieser Text befasst sich mit den aktuell zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapieoptionen bei Demenz.
Zu unterscheiden sind bei der medikamentösen Behandlung der Demenz die Behandlung der kognitiven Störungen einerseits und die Behandlung der BPSD auf der anderen Seite.

Medikamentöse Behandlung kognitiver Störungen bei Demenz

Für die Behandlung kognitiver Störungen stehen vier Medikamente zur Verfügung, die seit vielen Jahren zugelassen sind. Zu betonen ist, dass diese Medikamente für die Behandlung kognitiver Störungen bei Demenz vom Alzheimertyp, die die häufigste Form der degenerativen Demenzen darstellt, sowie bei gemischter Demenz (Alzheimerdemenz + vaskuläre Zeichen) eine Zulassung besitzen. Sie können aber auch bei Demenzen anderer Genese (wie Lewy-Körperchen-Demenz, vaskuläre Demenz) wirksam sein – der Einsatz erfolgt dann jedoch «off-label».

Cholinesterasehemmer (CHE-I)
Von den vier zugelassenen Medikamenten gehören drei zur Klasse der Cholinesterasehemmer, deren Wirkprinzip in der Hemmung des Abbaus des Acetylcholins besteht, sodass dadurch im bereits degenerierten cholinergen System mehr Acetylcholin für die synaptische Übertragung und damit für die Grundlage von Lernvorgängen zur Verfügung steht. Die drei Acetylcholinesterasehemmer haben somit das gleiche Wirkprinzip, sie unterscheiden sich aber in der Pharmakokinetik (Tab. 1) und – wenngleich nur diskret – auch in der Pharmakodynamik (zusätzliche Wirkung am Nikotin-Rezeptor von Galantamin).
Aufgrund dieser unterschiedlichen Eigenschaften ist die Verträglichkeit zwischen den Substanzen unterschiedlich und auch die Wirksamkeit kann im individuellen Fall unterschiedlich ausgeprägt sein, obwohl statistisch keine Wirksamkeitsunterschiede zwischen den Substanzen nachweisbar sind. Es ist daher durchaus sinnvoll, bei ausbleibender Stabilisierung durch einen Cholinesterasehemmer (z.B. Donepezil) nach einem Zeitraum von 6 bis 12 Monaten einen Therapieversuch mit einer anderen Substanz dieser Klasse (z.B. Galantamin) zu unternehmen. Die drei Cholinesterasehemmer sind für die Behandlung leichter bis mittelgradiger Demenzen vom Alzheimertyp sowie für gemischte Demenz zugelassen. Für Rivastigmin besteht zudem eine Zulassung für Demenz bei Morbus Parkinson.

Glutamatantagonist – Memantin
Als zweite Behandlungsmöglichkeit – mit einem anderen pharmakodynamischen Ansatz – kann der Glutamatantagonist Memantin eingesetzt werden. Sein Wirkprinzip besteht in der Hemmung des Glutamatrezeptors am postsynaptischen Neuron, wodurch die dauerhafte glutamaterge Stimulation aufgrund intrazerebraler neuropathologischer Prozesse reduziert wird und eingehende präsynaptische Impulse besser erkannt werden können. Dadurch wird die Informationsübertragung zwischen den Zellen erhöht und Lernvorgänge werden verbessert. Da es sich beim glutamatergen System um das wesentliche übergeordnete, das Nervensystem stimulierende System handelt und glutamaterge Neurone ubiquitär im Gehirn vorhanden sind, entfaltet Memantin einen globalen Effekt (nicht nur auf das cholinerge System wie bei CHE-I) und kann daher bei allen Demenzformen und auch bei schwer ausgeprägter Symptomatik eingesetzt werden. Eine Zulassung besteht für mittelschwere und schwere Demenzen.
Memantin und Cholinesterasehemmer können kombiniert werden. Aus der Datenlage ergeben sich jedoch keine ausreichenden Hinweise für eine Empfehlung dieser Kombination. Lediglich für Patienten mit schwerer Demenz, die mit Donepezil vorbehandelt sind, wird die Erwägung einer Kombinationsbehandlung empfohlen.
Für Ginkgo-biloba-Extrakte liegen Hinweise für eine Besserung kognitiver und nicht psychotischer Verhaltenssymptome bei leichter bis mittelgradiger Alzheimerdemenz oder vaskulärer Demenz vor. Eine Behandlung kann entsprechend den S3- Leitlinien erwogen werden.

Behaviorale und psychische Symptome der Demenz (BPSD)

BPSD sind Symptome der Demenz, die für den Patienten wie auch für das betreuende Umfeld sehr belastend sein können. Hierzu gehören depressive Syndrome, Störungen des Schlaf-wach-Rhythmus, Unruhe und Agitiertheit bis zu aggressivem Verhalten sowie psychotische Symptome wie Wahn und Halluzinationen.

Effekte der Cholinesterasehemmer und von Memantin
Während die Gabe von Cholinesterasehemmern sowie Memantin die Progredienz der kognitiven Störung lediglich verzögern und nur äusserst selten vorübergehend auch verbessern kann, ist mittlerweile gut etabliert, dass all diese Substanzen gute Effekte auf die BPSD zeigen. Daher sollte bei Vorliegen von BPSD im Rahmen einer Demenz vor der symptomatischen Therapie, die auf das jeweilige Zielsymptom oder -syndrom ausgerichtet ist (z.B. Antidepressiva, Antipsychotika), zunächst ein CHE-I oder Memantin gegeben werden. Dies gilt für alle BPSD, auch für Depressionen im Rahmen einer Demenz sowie Halluzinationen, z.B. bei Lewy-Körperchen-Demenz.
Eine genauere Betrachtung der Datenlage zeigt, dass Cholinesterasehemmer v.a. bei Apathie, Depression, Angespanntheit und Irritabilität bei leichter bis mittelschwerer AD wirksam sind, Memantin ist eher bei Agitation, Aggression, Wahn und Halluzinationen bei mittelschwerer bis schwerer AD wirksam.
Da für den Einsatz der weiteren Psychopharmakaklassen nur wenige kontrollierte Studien vorliegen, muss eine Bewertung vielfach nicht nur auf evidenzbasierten Kriterien beruhen, sondern weitere Faktoren, wie die Expertenmeinung sowie einzelne vorliegende Studien, die nicht gänzlich den evidenzbasierten Kriterien entsprechen, mit einbeziehen.

Depressive Syndrome

Für die Behandlung depressiver Syndrome im Rahmen einer Demenz können somit v.a. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Moclobemid und Trazodon empfohlen werden. Auf der Grundlage der pharmakodynamischen Wirksamkeit kann der Einsatz von Agomelatin (Schlafregulation, keine Sedierung, kein erhöhtes Sturzrisiko) sowie von dem erst vor Kurzem zugelassenen Antidepressivum Vortioxetin, das auch positive Wirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit zeigt, empfohlen werden.

Psychotische Symptome, Unruhe und Verwirrtheit

Bei der Behandlung von psychotischer Symptomatik sowie Unruhe und Agitiertheit gilt, dass Risperidon das einzige in der Alterspsychiatrie zugelassene Antipsychotikum ist. Bei Patienten mit Parkinsonund Lewy-Körperchen-Demenz müssen Antipsychotika ohne extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen gegeben werden. An erster Stelle stehen hier Quetiapin, Olanzapin und Clozapin, wobei Clozapin, wegen der potenziellen Blutbildschädigung, insbesondere aber wegen der anticholinergen Nebenwirkungen im Alter, problematisch ist. Als Alternative kann – falls keine Sedierung oder Schlafregulation notwendig ist – Aripiprazol eingesetzt werden.
Typische Antipsychotika sollten aufgrund des erhöhten Nebenwirkungsprofils vermieden werden. Insbesondere die Verlängerung der QT-Zeit (auch bei einzelnen Antidepressiva) sowie erhöhte Mortalität unter Antipsychotika bei Patienten mit Demenz erfordern eine strenge Indikationsstellung und ein engmaschiges Therapiemonitoring. Die Behandlung sollte daher zeitlich limitiert erfolgen, wobei die Indikationsstellung alle 6 Wochen zu überprüfen ist.

Bewertung weiterer Substanzklassen

Antikonvulsiva können zur Stimmungsstabilisierung, als adjuvante Therapie bei depressiven und manischen Zuständen sowie bei Unruhe und Agitation eingesetzt werden. Aufgrund der hohen Nebenwirkungsrate werden sowohl Valproat (aufgrund der Studienlage) wie auch Carbamazepin nicht als Therapie erster oder zweiter Wahl empfohlen. Bei Gabapentin und Lamotrigin sind die Nebenwirkungen geringer ausgeprägt (abgesehen vom seltenen, aber möglichen Stevens-Johnson- Syndrom bei Lamotrigin) und positive Wirkungen sind beschrieben, sodass diese beiden Medikamente bei Agitation, Aggression (beide) und Disinhibition und Depression (Lamotrgin) sowie Angst und Schlafproblemen (Gabapentin) eingesetzt werden können.

Benzodiazepine

Benzodiazepine wie auch Benzodiazepin- Analoga (Z-Substanzen) werden zur Schlafregulation, Sedierung und Anxiolyse eingesetzt. Sie zeigen eine rasche und gute Wirksamkeit, sind aber bei Demenz auch mit relevanten Nebenwirkungen verbunden. Hier sind v.a. die erhöhte Sturzgefahr aufgrund der Muskelrelaxation, der Wirkverlust, die Atemdepression und die Verschlechterung der kognitiven Funktion zu beachten. Ein besonderes Problem stellt das Abhängigkeitspotenzial dar. Die Verwendung bei Demenz sollte aufgrund dieses Nebenwirkungsprofils in der Dosierung zurückhaltend und nur kurzzeitig (<4 Wochen) vorgenommen werden.
Wenn Benzodiazepine eingesetzt werden, sollten primär diejenigen Benzodiazepine eingesetzt werden, die den Lebermetabolismus umgehen und nur über die Niere ausgeschieden werden, dies sind z.B. Lorazepam und Oxazepam.

Grundprinzipien der Psychopharmakotherapie im Alter

Die folgenden wichtigsten Grundprinzipien gelten für die Psychopharmakotherapie bei älteren Patienten (nach Mosimann und Müri, 2011):

  • In erster Linie sollen nicht medikamentöse Therapien eingesetzt werden. Wenn diese nicht ausreichen, können zusätzlich Medikamente eingesetzt werden. Es soll dann ein individueller Therapieplan erstellt werden.
  • Die bisherigen Medikamente sollten intensiv überprüft werden, wenn möglich sollte die Pharmakotherapie vereinfacht werden, bevor zusätzliche Medikamente verschrieben werden. Wann immer möglich sollte eine Monotherapie angestrebt werden.
  • Wenn möglich Rezeptorantagonisten (d.h. Anticholinergika, Antihistaminika, Dopaminantagonisten) vermeiden
  • Zur Evaluation ungeeigneter Medikamente können gut etablierte Listen (z.B. die Beers-Kriterien [https://www. dcri.org/trial-participation/the-beerslist/] oder die Priscus-Liste [http:// priscus.net/download/PRISCUS-Liste_ PRISCUS-TP3_2011.pdf]) verwendet werden.
  • Für die Evaluation von möglichen Medikamenteninteraktionen stehen weitere elektronische Datenbanken, wie z.B. MediQ (http://www.mediq.ch/welcome_ public), zur Verfügung.
  • Es sollte eine Substanz nach der anderen angesetzt werden und nicht mehrere Substanzen gleichzeitig, nur so lassen sich der Effekt einer Substanz wie auch die Nebenwirkungen bewerten.
  • Es sollte immer mit einer niedrigen Startdosis begonnen werden, gefolgt von langsamem Aufdosieren.
  • Die Erkrankten respektive die Angehörigen müssen über die Therapie aufgeklärt werden.

Literatur: