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Thorakale Karzinome

Viele kleine Schritte führen zum Ziel

<p class="article-intro">Keine wesentlichen praxisverändernden Neuerungen, aber erwähnenswerte Erkenntnisse in unterschiedlichen Bereichen des Lungenkarzinommanagements erbrachte die 18. World Conference on Lung Cancer. An der Veranstaltung, die von 15. bis 18. Oktober 2017 in Yokohama, Japan, stattfand, nahmen Experten aus mehr als 100 Ländern teil.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Epidemiologie des Lungenkarzinoms im Wandel</h2> <p>Pro Jahr erkranken weltweit 1,82 Millionen Personen an einem Lungenkarzinom, und 1,59 Millionen sterben daran; dies entspricht 19 % der krebsbedingten Todesf&auml;lle.<sup>1</sup> Die &ouml;konomischen Auswirkungen des Bronchuskarzinoms belaufen sich global gesehen auf mehr als 200 Milliarden Dollar j&auml;hrlich.<br /> In L&auml;ndern mit hohem &bdquo;Human Development Index&ldquo; (HDI) weisen vor allem M&auml;nner eine ausgepr&auml;gte Lungenkrebsinzidenz und -mortalit&auml;t auf, dagegen zeigen &auml;rmere L&auml;nder vor dem Hintergrund von geringerem Tabakkonsum und anderen pr&auml;valenten Todesursachen diesbez&uuml;glich geringere Raten (Abb. 1). Bei Vorliegen eines sehr hohen HDI liegt die Mortalit&auml;t deutlich unter der Inzidenz, was die verbesserten Behandlungsm&ouml;glichkeiten widerspiegelt. Dagegen besteht in &auml;rmeren Regionen zwischen den beiden Parametern ein nur sehr geringer Unterschied. In Zukunft wird sich die Lungenkrebs-bedingte Krankheitslast haupts&auml;chlich auf jene L&auml;nder verschieben, in denen der Erkrankungsschwerpunkt derzeit von den Infektionskrankheiten zu den chronischen Krankheiten r&uuml;ckt, in denen aber nach wie vor eine hohe Exposition gegen&uuml;ber ausl&ouml;senden Toxinen (Tabak, Umweltgifte) herrscht und wo die Therapiem&ouml;glichkeiten begrenzt sind. Die Ressourcenproblematik spielt hier eine gro&szlig;e Rolle.<br /> In verschiedenen L&auml;ndern wurden zwischen 1980 und 2010 unterschiedliche Trends hinsichtlich der Lungenkrebs-assoziierten Mortalit&auml;t bei M&auml;nnern und Frauen beobachtet, je nachdem, ob Frauen in der j&uuml;ngeren Vergangenheit vermehrt zur Zigarette greifen und Antirauchkampagnen bzw. Raucherentw&ouml;hnungsprogramme implementiert wurden. Der Einfluss der Rauchgewohnheiten auf die Erkrankungsh&auml;ufigkeit schl&auml;gt nach einer Latenzzeit von ca. 10&ndash;15 Jahren zu Buche. Ein Beispiel f&uuml;r eine gelungene Anti-Rauch-Politik sind die USA: Hier &uuml;bertrifft die Lungenkarzinominzidenzrate aktuell die Rate an m&auml;nnlichen Rauchern, k&uuml;nftig sollte sie aber entsprechend der allgemeinen Abnahme des Tabakkonsums ma&szlig;geblich sinken.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1707_Weblinks_jatros_onko_1707_s51_abb1.jpg" alt="" width="1421" height="779" /></p> <h2>Tumorresektion im Stadium IV</h2> <p>Auch nach Eintreten einer Metastasierung k&ouml;nnte die operative Entfernung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) Vorteile bringen, wenn es sich um eine Erkrankung mit Oligometastasierung und somit um einen potenziell indolenten Ph&auml;notyp handelt. Eine retrospektive Analyse belegt die Durchf&uuml;hrbarkeit einer prim&auml;ren Tumorresektion bei Patienten im Stadium IV mit maximal drei Metastasenlokalisationen in Kombination mit systemischer Therapie.<sup>2</sup> Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: In der &bdquo;Intent to cure&ldquo;-Gruppe erfolgte die Entfernung aller oder der prim&auml;ren pulmonalen L&auml;sionen, w&auml;hrend in der &bdquo;Intent to biopsy&ldquo;- Gruppe nur minimal invasiv biopsiert wurde.<br /> Das kombinierte Vorgehen bewirkte eine Verbesserung der &Uuml;berlebensendpunkte. Im Vergleich zum Kontrollkollektiv war das Gesamt&uuml;berleben (OS) in der &bdquo;Intent to cure&ldquo;-Gruppe signifikant verl&auml;ngert (nicht erreicht vs. 23 Monate; HR: 0,38; p&lt;0,0001). Dasselbe galt f&uuml;r das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS; 36 vs. 10 Monate; HR: 0,35; p&lt;0,0001). In beiden Behandlungskohorten traten keine Grad-4- oder Grad-5-Nebenwirkungen auf. Die Autoren wiesen darauf hin, dass diese Ergebnisse vorerst nur exploratorisch sind, eine weitere Evaluierung jedoch rechtfertigen.</p> <h2>T790M-Mutation auch nach Afatinib</h2> <p>Bei Patienten, deren fortgeschrittener Tumor eine aktivierende EGFR-Mutation aufweist, stellt die Therapie mit den <em>EGFR</em>- Tyrosinkinasehemmern (EGFR-TKI) Erlotinib, Gefitinib und Afatinib den Erstlinienstandard dar. Erworbene Resistenzen gegen&uuml;ber Erlotinib und Gefitinib gehen bekannterma&szlig;en h&auml;ufig mit dem Auftreten der T790M-Mutation einher, in Bezug auf die Therapie mit Afatinib mangelte es bisher jedoch an einschl&auml;gigen Daten. F&uuml;r die Behandlung des T790Mpositiven Lungenkarzinoms ist der Drittgenerations- EGFR-TKI Osimertinib zugelassen.<br /> Die von Hochmair et al. pr&auml;sentierte retrospektive Analyse legt nahe, dass die T790M-Mutation auch nach Afatinib-Vorbehandlung den prim&auml;ren Resistenzmechanismus darstellt.<sup>3</sup> 48 Patienten, die vor Auftreten einer Progression mindestens drei Monate auf Afatinib angesprochen hatten, wurden in die Auswertung eingeschlossen. Bei 56 % konnte T790M nachgewiesen werden. Von klinischer Bedeutung ist die Beobachtung, dass die Folgetherapie mit Osimertinib sehr hohe Aktivit&auml;t zeigte. 81 % sprachen auf die Therapie an und 22 % der Patienten erzielten komplette Remissionen. Zum Zeitpunkt der Analyse war die mediane Responsedauer noch nicht erreicht. Die mediane Zeitspanne der sequenziellen Therapie mit Afatinib gefolgt von Osimertinib betrug 25 Monate.</p> <h2>Osimertinib: Analyse der Resistenzmuster</h2> <p>Die am ESMO-Kongress 2017 vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie FLAURA sprechen f&uuml;r den Erstlinieneinsatz von Osimertinib beim EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC.<sup>4</sup> Ein Diskussionspunkt im Zusammenhang mit der fr&uuml;hen Anwendung dieses TKI basiert auf dem Fehlen einer etablierten Folgetherapie nach dem Versagen der Behandlung. Erworbene Resistenzen gegen Osimertinib wurden bis dato noch nicht systematisch beschrieben. Einige der an der WCLC pr&auml;sentierten Arbeiten widmeten sich der Identifikation von Resistenzmechanismen nach Osimertinib-Therapie.<br /> Puri et al. evaluierten die genomischen Profile von 51 Patienten mit T790M-Mutation, von denen 10 unter der Behandlung mit Osimertinib progredient geworden waren.<sup>5</sup> In dieser Gruppe fanden sich am h&auml;ufigsten (80 % ) EGFR-abh&auml;ngige Resistenzmechanismen wie C797S- und C797G-Mutation, Verlust der T790M-Mutation und <em>EGFR</em>-Amplifikation. Zus&auml;tzlich traten in 60 % EGFR-unabh&auml;ngige Mechanismen auf; zu diesen z&auml;hlten <em>HER2</em>- und <em>MET</em>-Amplifikation, die Aktivierung akzessorischer Pathways wie des MAPK/ ERK-Pathways und andere Aberrationen (z.B. <em>RET</em>-<em>NCOA4</em>-Fusion, <em>MYC</em>-Amplifikation). Bei jedem einzelnen Patienten erbrachte die Testung mehrere Resistenzmechanismen.</p> <h2>Keine Resensibilisierung durch T790M-Verlust</h2> <p>In einer weiteren Analyse wurde dahingehend unterschieden, ob die T790MMutation im Resistenzfall verloren gegangen war oder nicht.<sup>6</sup> Bei 11 von 33 Patienten, die unter Osimertinib eine Progression entwickelt hatten, konnte T790M weiterhin nachgewiesen werden, bei 22 nicht mehr. Wie sich zeigte, war die C797S-Mutation nur bei Erhaltung der T790M-Mutation pr&auml;sent. Im anderen Fall traten konkurrierende Resistenzmechanismen zutage, etwa <em>MET</em>-Amplifikationen und <em>PIK3CA</em>-Mutationen oder die Transformation in eine kleinzellige Histologie. Auff&auml;llig war die fr&uuml;hzeitige Manifestation einer Resistenz gegen Osimertinib nach T790M-Verlust, w&auml;hrend C797S-Mutationen erst im sp&auml;teren Verlauf zur Resistenzentstehung f&uuml;hrten.<br /> Die Autoren zogen den Schluss, dass der T790M-Verlust keine Resensibilisierung gegen&uuml;ber der Erstlinientherapie mit EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation bewirkt, sondern h&auml;ufig auf konkurrierende Resistenzmechanismen hinweist. Kombinationsstudien k&ouml;nnten konzipiert werden, die den Zeitpunkt der Resistenzentstehung ber&uuml;cksichtigen: bei fr&uuml;her Resistenzbildung Osimertinib zusammen mit einem Inhibitor eines alternativen Pathways (z.B. MET), bei sp&auml;ter Osimertinib plus ein weiterer EGFR-TKI, da hier vom Fortbestehen der EGFR-Abh&auml;ngigkeit ausgegangen werden kann.</p> <h2>Immuntherapie: Teff-Gensignatur als potenzieller Biomarker</h2> <p>Ein Schwerpunkt der Berichterstattung an der WCLC lag naturgem&auml;&szlig; auf der Immuntherapie, wobei die Biomarkerforschung immer &ouml;fter mit vielversprechenden Ergebnissen aufwarten kann. Anhand der Population der OAK-Studie, die den PD-L1- Antik&ouml;rper Atezolizumab ab der Zweitlinie mit Docetaxel verglich, identifizierten Kowanetz et al. die T-Effektor(Teff)-Gensignatur als sensiblen Marker f&uuml;r das PFS.<sup>7</sup> Die Teff-Signatur ist f&uuml;r die pr&auml;existente Immunit&auml;t indikativ. In dieser Analyse wurde sie anhand der mRNA-Expression von drei Genen <em>(PDL1, CXCL9, IFNG)</em> definiert; es wurden drei Expressionslevels festgelegt. Zwischen der Teff-Gensignatur und der PD-L1-Expression laut Immunhistochemie bestand eine gewisse &Uuml;berlappung, allerdings erwies sich eine umschriebene Gruppe PD-L1-negativer Patienten als Teff-positiv. Der Analyse zufolge bestand eine signifikante Assoziation zwischen h&ouml;heren Teff-Expressionslevels und dem PFS unter Atezolizumab-Therapie. Die Hazard- Ratio f&uuml;r das PFS betrug bei hoher Expression (&ge;50 % ) 0,73 und bei niedriger Expression (&lt;50 % ) 1,30. Verglichen mit dem PD-L1-Status konnten anhand der Teff- Gensignatur mehr Patienten identifiziert werden, die im Hinblick auf das PFS von Atezolizumab profitierten. Eine weitere Evaluierung der Teff-Gensignatur ist derzeit Gegenstand von Studien.</p> <h2>Effekt der Tumormutationslast auch bei SCLC</h2> <p>Die Tumormutationslast (&bdquo;tumor mutation burden&ldquo;, TMB) hat sich bereits in der CheckMate-026-Studie als pr&auml;diktiver Biomarker f&uuml;r die Wirksamkeit des PD- 1-Antik&ouml;rpers Nivolumab herauskristallisiert.<sup>8</sup> Eine exploratorische Analyse der CheckMate-032-Studie testete nun die Anwendung der TMB auch bei Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC),<sup>9</sup> f&uuml;r die traditionsgem&auml;&szlig; nur wenige therapeutische Optionen zur Verf&uuml;gung stehen. Zudem zeigen kleinzellige Tumoren nur selten eine PD-L1-Expression, weshalb neue pr&auml;diktive Marker gerade bei dieser Entit&auml;t vonn&ouml;ten sind. Im Rahmen von CheckMate 032 erfolgte ein Vergleich zwischen Nivolumab alleine und Nivolumab plus Ipilimumab. 211 Patienten, von denen 133 Nivolumab als Monotherapie und 78 die Kombination erhalten hatten, gingen in die Analyse ein. Die TMB wurde mittels Whole-Exome-Sequenzierung erfasst und als Gesamtzahl von Missense-Mutationen im Tumor berechnet.<br /> Tats&auml;chlich verbesserte sich das Ansprechen auf Nivolumab parallel zum Anstieg der TMB. Wenn die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab zum Einsatz kam, resultierte insgesamt ein noch st&auml;rkerer Effekt. Bei hoher TMB wurde eine substanzielle Responserate von 46,2 % erreicht, w&auml;hrend das Ansprechen in den Kohorten mit niedriger und mittlerer TMB &auml;hnlich ausfiel. Ebenso fand sich ein differenzieller Effekt hinsichtlich des PFS und des OS, wobei die Patienten mit der h&ouml;chsten TMB unter beiden Schemen die besten klinischen Outcomes zeigten. Diese Gruppe wies unter Nivolumab plus Ipilimumab eine Einjahres&uuml;berlebensrate von 62,4 % auf. Wie die Autoren festhalten, k&ouml;nnte TMB bei allen Arten des Lungenkarzinoms zu einem relevanten pr&auml;diktiven Marker avancieren.</p> <h2>Update der KEYNOTE-024-Studie: Pembrolizumab</h2> <p>Die randomisierte, offene Phase-IIIStudie KEYNOTE-024 pr&uuml;fte Pembrolizumab im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie als Erstlinienstrategie beim PD-L1-exprimierenden NSCLC im Stadium IV. Zum Zeitpunkt der Prim&auml;ranalyse konnte eine &Uuml;berlegenheit des PD- 1-Antik&ouml;rpers in Bezug auf PFS (HR: 0,50) und OS (HR: 0,60) demonstriert werden, das mediane OS im Pr&uuml;farm war jedoch noch nicht erreicht.<sup>10</sup> Brahmer et al. stellten an der WCLC die aktualisierte Analyse zum &Uuml;berleben vor.<sup>11</sup><br /> Nach einem medianen Follow-up von 25,2 Monaten ergab die Auswertung trotz des betr&auml;chtlichen Cross-over von 63 % einen beeindruckenden Vorteil f&uuml;r Pembrolizumab. Die medianen OS-Outcomes lagen bei 30,0 vs. 14,2 Monaten (HR: 0,63; p=0,002). 51,5 % vs. 34,5 % der Patienten befanden sich nach 24 Monaten am Leben. Pembrolizumab zeigte auch &uuml;ber den l&auml;ngeren Beobachtungszeitraum hinweg ein g&uuml;nstiges Sicherheitsprofil.</p> <h2>Kombinierte Checkpoint-Blockade bei Mesotheliom</h2> <p>Immuntherapeutische Ans&auml;tze stehen auch beim Mesotheliom auf dem Pr&uuml;fstand. Beispielsweise testete die NIBITMESO- 1-Studie die Kombination aus dem CTLA-4-Antik&ouml;rper Tremelimumab und dem PD-L1-Antik&ouml;rper Durvalumab bei 40 Patienten nach dem Versagen der Erstlinien- Chemotherapie.<sup>12</sup><br /> Die Studie erreichte ihren prim&auml;ren Endpunkt, der als das immunbezogene Ansprechen definiert war. In der ITT-Population belief sich dieses auf 27,5 % , und weitere 37,5 % der Patienten erzielten eine immunbezogene Krankheitsstabilisierung. Somit resultierte insgesamt eine immunbezogene Krankheitskontrollrate von 65,0 % . Die therapiebedingten Nebenwirkungen erwiesen sich im Allgemeinen als beherrschbar und reversibel. Eine weitere Evaluierung des Kombinationsschemas ist nach Einsch&auml;tzung der Autoren gerechtfertigt.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 18. Kongress der IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), 15.–18. Oktober 2017, Yokohama, Japan </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Reid M et al.: WCLC 2017, Abstract PL 01.03 <strong>2</strong> Kang X et al.: WCLC 2017, Abstract OA 04.03 <strong>3</strong> Hochmair MJ et al.: WCLC 2017, Abstract P2.03-025 <strong>4</strong> Ramalingam SS et al.: ESMO 2017 Congress, Abstract LBA2_PR <strong>5</strong> Puri S et al.: WCLC 2017, Abstract MA 12.05 <strong>6</strong> Oxnard GR et al.: WCLC 2017, Abstract OA 09.02 <strong>7</strong> Kowanetz M et al.: WCLC 2017, Abstract MA 05.09 <strong>8</strong> Carbone DP et al.: N Engl J Med 2017; 376: 2415-26 <strong>9</strong> Antonia SJ et al.: WCLC 2017, Abstract OA 07.03 <strong>10</strong> Reck M et al.: N Engl J Med 2016; 375: 1823-33 <strong>11</strong> Brahmer JR et al.: WCLC 2017, OA 17.06 <strong>12</strong> Calabr&ograve; L et al.: WCLC 2017, MA 19.02</p> </div> </p>
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