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Inadäquater Markerabfall und miR-371a-3p

Neues zum Einsatz von Tumormarkern bei Hodentumoren

<p class="article-intro">Serumtumormarker spielen bei Hodenkrebs eine zentrale Rolle für Diagnostik, Prognosebeurteilung, Therapieplanung und Nachsorge. Bei 40 % der Patienten zeigt sich keine Erhöhung der klassischen Marker AFP und βHCG. In dieser Situation können möglicherweise künftig microRNAs als neue Tumormarker bestimmt werden.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Einleitung</h2> <p>Serumtumormarker tragen ma&szlig;geblich zur Diagnosestellung, Prognoseabsch&auml;tzung, Therapieauswahl und -erfolgsbeurteilung sowie zur Verlaufskontrolle in der Nachsorge von Tumorerkrankungen bei. Der ideale Tumormarker wird (i) allein von Tumorzellen und ihren Vorl&auml;ufern produziert, (ii) ist bereits in fr&uuml;hen Erkrankungsstadien bei (iii) allen betroffenen Patienten (iv) nicht invasiv nachweisbar, (v) besitzt eine klare Gewebe- oder Organzuordnung und (vi) eine kurze Halbwertszeit, wobei das Ausma&szlig; der Erh&ouml;hung mit Ausma&szlig; und/oder Verlauf der Erkrankung korreliert.<sup>1</sup><br /> Im Nachfolgenden geben wir Ihnen einen kurzen &Uuml;berblick &uuml;ber den Einsatz der klassischen Serumtumormarker, insbesondere die Bedeutung der Kinetik des Abfalls unter Therapie, sowie das Potenzial der microRNA 371a-3p als neuer, sensitiver und spezifischer Marker bei Hodentumoren.</p> <h2>Klinische Bedeutung der klassischen Serumtumormarker bei Hodenkrebs</h2> <p>Bei Keimzelltumoren des Mannes gibt es drei &bdquo;klassische&ldquo; Tumormarker, die in der Routineversorgung eingesetzt werden &ndash; das Alfa-1-Fetoprotein (AFP), die &beta;-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (&beta;HCG) und die Laktatdehydrogenase (LDH). Bei metastasierten Nichtseminomen gehen diese drei Marker als unabh&auml;ngige Faktoren in die Risikoklassifikation nach IGCCCG ein.<sup>2</sup><br /> Bei Nichtseminomen zeigen in fortgeschrittenen Stadien 90 % der Patienten eine Erh&ouml;hung mindestens eines der Marker AFP und/oder &beta;HCG. Seminome zeigen deutlich seltener erh&ouml;hte &beta;HCG-Werte (10&ndash;50 % ) und die Erh&ouml;hung des &beta;HCG spielt in der Risikoklassifikation nach IGCCCG f&uuml;r Seminome keine Rolle.<sup>3</sup> Eine internationale retrospektive Registerstudie unter Leitung der Deutschen Hodentumorstudiengruppe untersucht derzeit den prognostischen Stellenwert von &beta;HCG-Erh&ouml;hungen bei seminomat&ouml;sen Keimzelltumoren.<br /> Tabelle 1 gibt einen &Uuml;berblick &uuml;ber die subentit&auml;tsspezifische Verteilung, Halbwertszeiten, die diagnostische Bedeutung und m&ouml;gliche andere Ursachen f&uuml;r eine Erh&ouml;hung der jeweiligen Marker.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1707_Weblinks_jatros_onko_1707_s29_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="1056" /></p> <h2>Tumormarkerkinetik als Prognosefaktor bei &bdquo;Poor prognosis&ldquo;- Erkrankung</h2> <p>Die Kinetik des Abfalls erh&ouml;hter AFPbzw. &beta;HCG-Werte nach 1 bis 2 Zyklen der prim&auml;ren Chemotherapie hat bedeutenden Einfluss auf die Prognose von Hodentumorpatienten mit &bdquo;Poor prognosis&ldquo;-Erkrankung.<sup>4</sup><br /> Es existieren unterschiedliche Algorithmen zur Beurteilung dieser Kinetik mittels Bestimmung der Serumhalbwertszeit (HWZ) oder der Zeit bis zur Normalisierung (&bdquo;time to normalization&ldquo;, TTN), die auch das Ausma&szlig; der Markererh&ouml;hung ber&uuml;cksichtigt, bei sehr hohen Ausgangswerten jedoch Patienten h&auml;ufiger als inad&auml;quat abfallend deklariert.<sup>5</sup> Generell ist von einem ad&auml;quaten Abfall auszugehen, wenn sich der &beta;HCG-Wert mindestens 72 Stunden und der AFP-Wert mindestens alle 7 Tage halbierten (Tab. 1). Ein verz&ouml;gerter Abfall ist bei Patienten mit &bdquo;Poor prognosis&ldquo;-Erkrankung mit einer deutlich ung&uuml;nstigeren Prognose assoziiert.<sup>4, 5</sup> Auch bei Nichtseminomen mit &bdquo;intermediate prognosis&ldquo; scheint die Abfallkinetik prognostisch bedeutsam zu sein.<sup>6</sup><br /> Bei 50&ndash;80 % der Patienten mit &bdquo;Poor prognosis&ldquo;-Erkrankung gem&auml;&szlig; IGCCCGRisikoklassifikation ist mindestens ein Serumtumormarker bei Prim&auml;rdiagnose erh&ouml;ht. Bei 30&ndash;50 % der Patienten ist der Abfall der Tumormarkerwerte inad&auml;quat nach einem oder zwei Zyklen einer Cisplatin- basierten Erstlinientherapie.<sup>5, 7</sup><br /> Bei inad&auml;quatem Abfall initial erh&ouml;hter AFP- und/oder &beta;HCG-Werte nach 1&ndash;2 Zyklen der prim&auml;ren Chemotherapie sollte eine fr&uuml;hzeitige Intensivierung der Prim&auml;rtherapie an einem im Umgang mit Hodentumoren erfahrenen Zentrum evaluiert werden, um die Behandlungsergebnisse nachhaltig zu verbessern.<sup>4, 8</sup> So erh&ouml;ht sich die Rate einer 5-j&auml;hrigen Progressionsfreiheit in der GETUG13-Studie bei &bdquo;Poor prognosis&ldquo;-Patienten um 13 % auf 60 % (HR: 0,65; p=0,037) durch eine intensivierte Prim&auml;rtherapie.<sup>9</sup> Neben dem etwas umst&auml;ndlichen franz&ouml;sischen Regime der GETUG-13-Studie kommt auch eine dosisintensivierte Therapie nach dem PEI-Regime (Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid) infrage, ein Standard existiert jedoch nicht. Im deutschsprachigen Raum ist eine Therapie mit 3 Zyklen Hochdosis- PEI mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation die bevorzugte Option.<sup>10</sup> Als praktikabel hat es sich an unserem Zentrum erwiesen, Patienten mit sehr ung&uuml;nstigem Risikoprofil bereits von vornherein mit konventionell dosiertem PEI zu behandeln und nach dem ersten Therapiezyklus Stammzellen zu asservieren, die dann im Falle einer Therapieintensivierung in der Erstlinie oder einer Salvage-Hochdosistherapie eingesetzt werden.</p> <h2>miR-371a-3p als neuer Tumormarker</h2> <p>Bis zu 40 % aller Hodentumorpatienten zeigen keine Erh&ouml;hung der vorgenannten Marker, deren Spezifit&auml;t und Sensitivit&auml;t zudem limitiert sind. Dar&uuml;ber hinaus sind reife Teratome stets Tumormarker-negativ. Die Identifikation neuer Marker ist daher von unmittelbarem klinischem Interesse. MiRNAs sind epigenetische Regulatoren der Genexpression, indem sie die posttranslationale Transkription von &bdquo;messenger&ldquo; RNA (mRNA) unterbinden. MiRNAs sind im Serum stabil und k&ouml;nnen nach RNA-Isolation einfach per quantitativer &bdquo;Real time&ldquo;-PCR analysiert werden, weshalb sie bei gegebener tumorspezifischer Expression als Tumormarker geeignet sind.<br /> Bei nahezu allen Keimzelltumoren des Hodens findet sich eine &Uuml;berexpression von zwei miRNA-Clustern, miR-371-373 und miR-302/367, was zu weitreichenden Ver&auml;nderungen des Genexpressionsgef&uuml;ges f&uuml;hrt. Bei reifen Teratomen konnte hingegen keine erh&ouml;hte Expression dieser miRNAs detektiert werden, sodass die diagnostische L&uuml;cke hier bestehen bleibt.<sup>11</sup> F&uuml;r die miR-371a-3p wurde in einer Pilotstudie die h&ouml;chste Sensitivit&auml;t (89 % ) und Spezifit&auml;t (93 % ) f&uuml;r das Vorliegen eines Keimzelltumors ermittelt, was die Werte der etablierten Marker deutlich &uuml;bertrifft. Auch Seminome waren regelhaft positiv. Die Halbwertszeit im Serum ist k&uuml;rzer als 24 Stunden, sodass der Marker sich f&uuml;r kurzfristige Beurteilungen des Therapieansprechens eignet.<sup>12</sup> Eine internationale Validierungsstudie mit mehr als 500 Patienten hat bereits vollst&auml;ndig rekrutiert, Ergebnisse wurden bisher jedoch nicht ver&ouml;ffentlicht.<br /> M&ouml;gliche klinische Einsatzgebiete dieses neuen, vielversprechenden Markers sind insbesondere dort zu sehen, wo eine Detektion der klassischen Marker nicht (mehr) gelingt: (i) Beurteilung der Tumorfreiheit nach radikaler inguinaler Orchiektomie im klinischen Stadium I im Hinblick auf eine okkulte Metastasierung, die konsekutiv zum Rezidiv f&uuml;hrt; (ii) Verlaufsbeurteilung unter Therapie markernegativer metastasierter Erkrankungen; (iii) Beurteilung der Vitalit&auml;t post-chemound/ oder post-strahlentherapeutischer Residuen; (iv) Differenzialdiagnostik bei testikul&auml;ren Raumforderungen unklarer Genese (&bdquo;small testicular lesions&ldquo;) und (v) fr&uuml;hzeitige Detektion von Erkrankungsrezidiven in der Nachsorge von Patienten aller Erkrankungsstadien.<br /> Nicht selten werden Erkrankungsr&uuml;ckf&auml;lle allein aufgrund klinischer Anzeichen und nicht durch Routineschnittbildgebung oder Tumormarkerbestimmungen detektiert. Es stellt sich daher die Frage, ob sich Rezidive anhand der miRNA fr&uuml;her und sensitiver detektieren lassen. Eine Studie der Deutschen Hodentumorstudiengruppe zum Einsatz der miR-371a-3p im Rahmen der Tumornachsorge ist derzeit in Vorbereitung. Ein kommerzielles Kit zur Bestimmung der miR-371a-3p befindet sich zurzeit in Entwicklung.</p> <p><strong>Conflict of interest:</strong><br /> Die Autoren erkl&auml;ren hiermit, dass kein Interessenkonflikt besteht.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Bigbee W, Herberman RB: Characteristics of the ideal tumor marker. 6 ed. Holland-Frei Cancer Medicine 2003; Hamilton (ON): BC Decker <strong>2</strong> I.G.C.C.C.G., International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic factorbased staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15(2): 594-603 <strong>3</strong> Mir MC et al.: Current clinical applications of testicular cancer biomarkers. Urol Clin North Am 2016; 43(1): 119-25 <strong>4</strong> Fizazi K et al.: Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 2014; 15(13): 1442- 50 <strong>5</strong> Fizazi K et al.: Early predicted time to normalization of tumor markers predicts outcome in poor-prognosis nonseminomatous germ cell tumors. J Clin Oncol 2004; 22(19): 3868-76 <strong>6</strong> Seidel C et al.: Intermediate prognosis in metastatic germ cell tumors (IPGCT): Outcome and prognostic factors. J Clin Oncol 2017; 35(suppl): Abstr. 4560 <strong>7</strong> Mazumdar M et al.: Predicting outcome to chemotherapy in patients with germ cell tumors: the value of the rate of decline of human chorionic gonadotrophin and alpha- fetoprotein during therapy. J Clin Oncol 2001; 19(9): 2534-41 <strong>8</strong> Motzer RJ et al.: Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without highdose chemotherapy and autologous hematopoietic stemcell rescue as first-line treatment for patients with poorprognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007; 25(3): 247-56 <strong>9</strong> Fizazi K et al.: Mature results of the GETUG 13 phase III trial in poor-prognosis germ-cell tumors (GCT). J Clin Oncol 2016; 34(suppl): Abstr. 4504 <strong>10</strong> Daugaard G et al.: A randomized phase III study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide (VIP) plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal (EORTC 30974). Ann Oncol 2011; 22(5): 1054-61 <strong>11</strong> Palmer RD et al.: Malignant germ cell tumors display common microRNA profiles resulting in global changes in expression of messenger RNA targets. Cancer Res 2010; 70(7): 2911-23 <strong>12</strong> Dieckmann KP et al.: Serum levels of MicroRNA miR-371a-3p: a sensitive and specific new biomarker for germ cell tumours. Eur Urol 2017; 71(2): 213-20</p> </div> </p>
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