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Perioperative Chemotherapie resektabler Sarkome

<p class="article-intro">Im Zentrum der Behandlung einer nicht metastasierten Sarkomerkrankung steht die lokale Therapie des Primärtumors, welche in den meisten Fällen operativ erfolgt. Während die perioperative Chemotherapie bei Knochensarkomen, im Speziellen beim Osteound Ewing-Sarkom, mit einem signifikanten Benefit hinsichtlich des Gesamtüberlebens vergesellschaftet ist, muss ihr Stellenwert bei Weichteilsarkomen als unklar bezeichnet werden.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die Festlegung des Therapiekonzepts bei Sarkomen sollte nach Begutachten der radiologischen und pathologischen Befunde durch ein multidisziplin&auml;res Expertenteam im Rahmen eines Sarkomboards erfolgen.</li> <li>Die Standardtherapiesequenz bei Ewing- und den meisten &laquo;high-grade&raquo; Osteosarkomen ist durch eine neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Tumorresektion und adjuvanter Chemotherapie charakterisiert.</li> <li>Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie bei Weichteilsarkomen wird kontrovers diskutiert. Die adjuvante Chemotherapie wird mit einem Anthrazyklin in Kombination mit Ifosfamid durchgef&uuml;hrt.</li> </ul> </div> <h2>Perioperative Chemotherapie bei Osteosarkomen</h2> <p>Die klassische Therapiesequenz bei der Behandlung von &laquo;high-grade&raquo; Osteosarkomen besteht aus einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von Lokaltherapie und anschliessender adjuvanter Systemtherapie. W&auml;hrend bei alleiniger Lokaltherapie basierend auf historischen Daten eine sehr hohe Rezidiv- bzw. Metastasierungsrate von 80&ndash;90 % beschrieben wird, hat die perioperative Chemotherapie die Prognose bei einem aktuellen 5-Jahres-Gesamt&uuml;berleben (OS) von 45&ndash;80 % signifikant verbessert.<sup>1</sup> In den letzten Jahren erfolgte die Behandlung von Osteosarkompatienten idealerweise im Rahmen zweier grosser multizentrischer Studien, der EURAMOS- 1-Studie (Alter &lt;40 Jahren) und der EURO- B.O.S.S.-Studie (Alter &gt;40 Jahre) (Abb. 1). Zu den eingesetzten wirksamen Chemotherapeutika geh&ouml;ren Doxorubicin, Ifosfamid, Cisplatin und Methotrexat, welche in den jeweiligen Studien unterschiedlich pr&auml;- und/oder postoperativ kombiniert wurden.<br /> In der EURAMOS-1-Studie wurde im Patientenkollektiv, welches basierend auf der Klassifikation von Salzer-Kuntschik (Tab. 1) gut auf die neoadjuvante Chemotherapie angesprochen hat, der Stellenwert einer additiven, postoperativen zweij&auml;hrigen Erhaltungstherapie in Form von pegyliertem Interferon alpha-2b (IFN-a- 2b) untersucht. Der prim&auml;re Endpunkt, das ereignisfreie &Uuml;berleben (EFS), war mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,83 (95 % CI: 0,61&ndash;1,12; p=0,214) nicht signifikant unterschiedlich. Ein relevanter Anteil der Patienten lehnte jedoch die IFN-Gabe ab, ausserdem war h&auml;ufig ein vorzeitiger toxizit&auml;tsbedingter Therapieabbruch zu verzeichnen. <sup>2</sup> In der Patientengruppe mit ungen&uuml;gendem Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie wurde eine Therapieintensivierung der postoperativen Standardchemotherapie in Form von Cisplatin, Doxorubicin und Methotrexat (MAP) mit der Zugabe von Ifosfamid und Etoposid (MAPIE) verglichen. MAPIE f&uuml;hrte erwartungsgem&auml;ss zu einer erh&ouml;hten Toxizit&auml;t, ohne jedoch das EFS zu verl&auml;ngern (HR: 0,98; 95 % CI: 0,78&ndash;1,23).<sup>3</sup> Die Resultate der EURO-B.O.S.S.-Studie sind noch nicht publiziert.<br /> Das Vorliegen von tumorinfiltrierenden Makrophagen scheint bei &laquo;high-grade&raquo; Osteosarkomen mit einer reduzierten Metastasierungsrate und einem l&auml;ngeren &Uuml;berleben vergesellschaftet zu sein. Aus diesem Grunde wurde die Wirkung von Mifamurtid (Analogon eines Peptidoglykan- Bausteins der Mykobakterienzellwand) bzw. dessen immunstimulierende Wirkung auf die zellul&auml;re und humorale Immunabwehr im Rahmen der INT- 0133-Studie prospektiv, offen, randomisiert bei Patienten im Alter zwischen 1 und 30 Jahren mit resezierbaren Osteosarkomen und ohne Nachweis von Metastasen untersucht. Mittels Zugabe von Mifamurtid zur Chemotherapie konnte die 6-Jahres-OS-Rate von 70 auf 78 % signifikant verbessert werden (HR: 0,71; 95 % CI: 0,52&ndash;0,96; p=0,03). Im Gegensatz dazu zeigte sich beim koprim&auml;ren Endpunkt, dem EFS, kein signifikanter Unterschied zwischen einer Therapie mit und ohne Mifamurtid.<sup>4</sup> Aufgrund der publizierten Daten wird der postoperative Einsatz von Mifamurtid bzw. dessen Wirkung kontrovers diskutiert.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s20_abb1.jpg" alt="" width="2151" height="1460" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s20_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="661" /></p> <h2>Perioperative Chemotherapie beim Ewing-Sarkom</h2> <p>Die Systemtherapie beim Ewing-Sarkom erfolgt, wie beim Osteosarkom, in neo- und adjuvanter Situation. Fr&uuml;he prospektiv randomisierte Studien konnten durch die zus&auml;tzliche Chemotherapie ein signifikant l&auml;ngeres &Uuml;berleben nachweisen (10&ndash;20 % vs. knapp 70 % f&uuml;r das 5-Jahres- EFS).<sup>5</sup> Die Induktionschemotherapie erfolgt in Europa meist mittels 6 Zyklen gem&auml;ss VIDE-Schema (Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin, Etoposid) in Analogie zum Euro-EWING-1999- und -2008-Protokoll (Abb. 2). Nach der Lokaltherapie wird in Abh&auml;ngigkeit von der Risikokonstellation die postoperative Therapie geplant. Als Standard werden hierf&uuml;r 8 Zyklen Chemotherapie gem&auml;ss VAI oder VAC (Vincristin, Actinomycin und Ifosfamid oder Cyclophosphamid) eingesetzt. In der Risikogruppe mit g&uuml;nstiger Konstellation wurde in der Euro-EWING-1999-Studie die Wirksamkeit von VAC (Cyclophosphamid) mit VAI (Ifosfamid) randomisiert verglichen. Die Resultate best&auml;tigten grunds&auml;tzlich die Gleichwertigkeit dieser Schemata, wobei das m&auml;nnliche Geschlecht eher von VAI zu profitieren scheint (HR: 1,34; 95 % CI: 0,96&ndash;1,86).<sup>6</sup> In der prognostisch ung&uuml;nstigeren Risikogruppe wird aktuell der Stellenwert einer Melphalan-haltigen Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation randomisiert gepr&uuml;ft. Die Gesamtdauer der Therapie bel&auml;uft sich auf ca. 10&ndash;12 Monate.<br /> Im Gegensatz zum oben erl&auml;uterten Therapieregime wird in den USA das VDC/IE-Schema (VIDE-Substanzen + Cyclophosphamid) eingesetzt. Die Zugabe von Ifosfamid und Etopophos zu VDC war in der randomisierten IESS-III-Studie mit einer signifikanten Verl&auml;ngerung des 5-Jahres-EFS assoziiert (69 vs. 54 % ).<sup>7</sup> Ein direkter Vergleich zwischen dem europ&auml;ischen und dem amerikanischen Standardschema wird in der aktuellen Euro- EWING-Studie 2012 gepr&uuml;ft.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1707_Weblinks_s20_abb2.jpg" alt="" width="1456" height="724" /></p> <h2>Perioperative Chemotherapie bei Weichteilsarkomen</h2> <p><strong>a) Adjuvante Chemotherapie</strong><br /> Die perioperative Chemotherapie bei resezierten Weichteilsarkomen wurde meist im adjuvanten Setting untersucht. Trotz einer Vielzahl von randomisierten Studien, welche die Gabe einer adjuvanten, meist Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie und deren Weglassen untersuchen, wird ihr Einsatz weltweit kontrovers diskutiert und gehandhabt. Es bestehen diverse Faktoren, welche in den negativen Studien einen Nutzen kaschiert haben k&ouml;nnten. Insbesondere sind der Einschluss von multiplen Weichteilsarkom-Subtypen zu nennen &ndash; sprich die grosse Heterogenit&auml;t von Weichteilsarkomen, welche sich im klinischen Verlauf, im Therapieansprechen und in der Prognose unterscheiden &ndash;, der Einschluss von Nichtextremit&auml;tensarkomen und Sarkomen mit einem geringeren Rezidivrisiko (G2-Differenzierung), eine ungen&uuml;gende Dosierung der eingesetzten Chemotherapeutika wie auch eine inad&auml;quate statistische Power.<br /> Eine erste Metaanalyse wurde 1997 von der &laquo;Sarcoma Meta-Analysis Collaboration &raquo; (SMAC) publiziert. Diese inkludierte 14 randomisierte Studien mit insgesamt 1568 Patienten und wies eine signifikante Reduktion des Risikos f&uuml;r ein Lokalrezidiv (HR: 0,73; 95 % CI: 0,56&ndash;0,94; p=0,016), f&uuml;r Fernmetastasen (HR: 0,70; 95 % CI: 0,57&ndash;0,85; p=0,0003) und eine Verl&auml;ngerung des krankheitsfreien &Uuml;berlebens (DFS) (HR: 0,75; 95 % CI: 0,64&ndash; 0,87; p=0,0001) nach. Dies entsprach einer Reduktion des absoluten Risikos f&uuml;r einen Krankheitsr&uuml;ckfall von 10 % nach 10 Jahren. Die HR f&uuml;r das OS war 0,89 (95 % CI: 0,76&ndash;1,03; p=0,12) und erreichte das statistische Signifikanzniveau nicht. Das beobachtete 10-Jahres-OS lag bei 54 % bei Patienten, welche chemotherapeutisch behandelt wurden, und bei 50 % nach alleiniger Tumorresektion. Subgruppenanalysen ergaben, dass der gr&ouml;sste Effekt bei Sarkomen der Extremit&auml;ten beobachtet werden konnte.<sup>8</sup> Ungef&auml;hr 10 Jahre sp&auml;ter wurde eine zweite Metaanalyse durchgef&uuml;hrt. 18 randomisierte Studien mit 1953 Patienten wurden in diese Analyse eingeschlossen. Die zus&auml;tzlich analysierten Studien waren durch h&auml;ufigeren Einschluss von Ifosfamid ins adjuvante Anthrazyklinbasierte Therapieregime gekennzeichnet. Hierbei konnte erstmalig ein signifikanter Benefit hinsichtlich des OS f&uuml;r Patienten, welche mit adjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, dokumentiert werden. Hervorzuheben ist, dass der Nutzen nur durch eine Chemotherapie mit Anthrazyklinen in Kombination mit Ifosfamid erreicht werden konnte (Odds-Ratio [OR]: 0,56; 95 % CI: 0,36&ndash;0,85; p=0,01), nicht jedoch mit einer Anthrazyklin-Monotherapie.<sup>9</sup><br /> Ungl&uuml;cklicherweise war zum Zeitpunkt der Publikation der zweiten Metaanalyse die gr&ouml;sste prospektiv randomisierte Studie der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC- 62931), welche dieser Fragestellung nachging, noch nicht abgeschlossen. Diese multizentrische Studie schloss 351 Patienten ein. Das Resultat war ern&uuml;chternd und wies keinen signifikanten Unterschied im OS unter einer adjuvanten Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid nach (HR: 0,94; 95 % CI: 0,68&ndash;1,31; p=0,72). Kritisiert wurde diese Phase-III-Studie u.a. aufgrund folgender Argumente: Nur etwa zwei Drittel der Patienten litten an Extremit&auml;tensarkomen, nur ungef&auml;hr zwei Drittel der F&auml;lle wurden als &laquo;high-risk&raquo; eingestuft, und die Ifosfamid-Dosierung war zu niedrig gew&auml;hlt.<sup>10</sup><br /> Basierend auf Subgruppenanalysen scheinen folgende Patienten- und Tumorassoziierte Faktoren pr&auml;diktiv f&uuml;r einen Nutzen der adjuvanten Chemotherapie zu sein: m&auml;nnliches Geschlecht, Tumorgr&ouml;sse &gt;5cm, G3-Differenzierung, Prim&auml;rtumor an den Extremit&auml;ten und R1-Resektion. Diese Merkmale m&uuml;ssen jedoch aufgrund der meist explorativen und teils retrospektiven Natur der Analysen mit Vorsicht interpretiert werden.<br /> Mit dem Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie in Form von Anthrazyklinen in Kombination mit ad&auml;quat dosiertem Ifosfamid kann ein Nutzen hinsichtlich des OS postuliert werden. Aufgrund der toxizit&auml;tstr&auml;chtigen Systemtherapie muss die Indikation nach Information des Patienten &uuml;ber den m&ouml;glichen Nutzen und die potenziellen Akut- und Sp&auml;tkomplikationen der Chemotherapie im Rahmen eines gemeinsamen Entscheidungsprozesses gestellt werden.<br /><br /> <strong>b) Neoadjuvante Chemotherapie</strong><br /> Zur Wirkung der neoadjuvanten Chemotherapie bei Weichteilsarkomen liegen deutlich weniger und insbesondere retrospektive Studien sowie einige Phase-IIStudien vor. Diese unterscheiden sich relevant in den eingeschlossenen Patientenund tumorbezogenen Charakteristika, in den Therapieregimen (Chemo- und Radiotherapie) und den gew&auml;hlten Endpunkten. Entsprechend ist hierbei ein grosses &laquo;selection bias&raquo; anzunehmen. Zudem wirkt die geringe Anzahl der untersuchten Patienten bei der Interpretation der Datenlage ebenfalls limitierend. Nichtsdestoweniger liegen einige erw&auml;hnenswerte Studien vor.<br /> Im Rahmen einer randomisierten Phase- II-Studie der EORTC wurde der Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Doxorubicin (50mg/m<sup>2</sup>) und Ifosfamid (5g/m<sup>2</sup>) mit alleiniger Tumorresektion verglichen. 134 Patienten mit einem Hochrisikoprofil f&uuml;r ein Tumorrezidiv wurden untersucht. Die DFS-Rate nach 5 Jahren konnte keinen signifikanten Nutzen nachweisen (56 vs. 52 % ). Die ungen&uuml;gende statistische Power bei vorzeitigem Studienabschluss aufgrund ungen&uuml;gender Patientenrekrutierung, der Einschluss von Rezidivtumoren und von Grad-1-differenzierten Sarkomen sowie die geringe Ifosfamid- Dosierung haben die Resultate sicherlich beeinflusst.<sup>11</sup><br /> Die italienische (ISG) und spanische Sarkomgruppe (GEIS) verglichen im Rahmen einer randomisierten Studie die Gabe von 3 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie mit Epirubicin (120mg/m<sup>22</sup>) mit dem gleichen neoadjuvanten Schema, jedoch unter Hinzugabe von 2 weiteren postoperativen Chemotherapiezyklen. Ein signifikanter Unterschied im OS konnte hierbei nicht dokumentiert werden.<sup>12</sup> Die aktuellste randomisierte Phase-IIIStudie zu diesem Thema vergleicht 3 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie gem&auml;ss letzterem Anthrazyklin-haltigem Schema mit 3 Zyklen einer Histologiespezifischen Chemotherapie (experimenteller Arm). Im Histologie-spezifischen Therapiearm wurden die undifferenzierten, pleomorphzelligen Sarkome mittels Gemcitabin und Docetaxel, die myxoiden &laquo;high-risk&raquo; Liposarkome mittels Trabectedin, Synovialsarkome mittels Hochdosis- Ifosfamid (14g/m<sup>2</sup>; Infusion &uuml;ber 14 Tage), die Leiomyosarkome mittels Gemcitabin und Dacarbazin sowie die malignen peripheren Nervenscheidentumoren mittels Ifosfamid und Etoposid behandelt. Die Einschlusskriterien repr&auml;sentierten eine Hochrisikopopulation (G3 oder G2 mit &gt;50 % Nekrose; Tumorgr&ouml;sse &gt;5cm, subfasziale Lage). Diese Studie musste aufgrund ihres unerwarteten Ergebnisverlaufes gr&ouml;sstenteils vorzeitig geschlossen werden. Im Gegensatz zur initialen Annahme eines gr&ouml;sseren Nutzens durch die Histologie-spezifische Therapie erwies sich die Standardchemotherapie mit Epirubicin und Ifosfamid im prim&auml;ren Endpunkt, dem DFS, als signifikant besser. Das DFS lag nach 46 Monaten bei 62 % (95 % CI: 48&ndash;77) im Standardarm und bei 38 % (95 % CI: 22&ndash;55) im experimentellen Arm (p=0,004). Eine Ausnahme bildete die Gabe von Trabectedin bei myxoiden Liposarkomen. Der Nutzen einer neoadjuvanten Chemotherapie per se kann jedoch basierend auf dieser Studie bei fehlendem Vergleichsarm ohne Chemotherapie nicht abschliessend beurteilt werden.<sup>13</sup> Eine vorg&auml;ngige Phase-II-Studie, welche den Nutzen von Trabectedin bei myxoiden Liposarkomen untersucht hat, best&auml;tigt die ausgesprochene Chemosensitivit&auml;t von myxoiden Liposarkomen gegen&uuml;ber Trabectedin. <sup>14</sup><br /> Die Evidenzlage f&uuml;r den Einsatz einer neoadjuvanten Chemotherapie ist begrenzt. Diese ist als Individualentscheid insbesondere bei Chemotherapie-sensiblen Weichteilsarkomen (z.B. UPS, Synovialsarkom, myxoides Liposarkom etc.) und bei grenzwertig resektablen Prim&auml;rtumoren zu diskutieren. <br /><br /><strong>c) Hyperthermie</strong><br /> Mit dem Ziel, die Wirkung der Chemotherapie zu verbessern, wurde die regionale Hyperthermie auch im Therapiekonzept bei Weichteilsarkomen erforscht. Issels und Kollegen untersuchten im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie das Ansprechen und &Uuml;berleben von Patienten, welche mittels neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie mit oder ohne Hyperthermieanwendung behandelt wurden. Hierbei konnte eine signifikante Verbesserung der OS-Rate nach 9 Jahren zugunsten des Hyperthermiearmes nachgewiesen werden (54 vs. 43 % ).<sup>15</sup> Die kontroverse Studienlage zur neoadjuvanten und adjuvanten Systemtherapie wie auch die limitierte Verf&uuml;gbarkeit dieser Therapiemodalit&auml;t schr&auml;nken deren breitfl&auml;chigen Einsatz ein.<br /><br /> Die neoadjuvante Chemotherapie bei Weichteilsarkomen kann insbesondere bei grenzwertiger Resektabilit&auml;t und Chemotherapie- sensiblen Sarkomsubtypen in Erw&auml;gung gezogen werden.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Link MP ET al.: Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study. 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