Fachthema

Histiozytosen und dendritische Neoplasien – Update der Klassifikation

Jatros, 23.11.2017

Autor:
Univ.-Prof. Dr. Ingrid Simonitsch-Klupp
Klinisches Institut für Pathologie
Medizinische Universität Wien
E-Mail: ingrid.simonitsch-klupp@meduniwien.ac.at

Onkologie

Die sogenannten Histiozytosen sind sehr seltene Erkrankungen mit Ansammlungen von läsionalen Zellen in ganz unterschiedlichen Geweben. Seit der ersten Klassifikation durch die „Histiocyte Society“ im Jahre 1987 sind etliche Jahre vergangen, in welchen histomorphologische, radiologische, molekularbiologische sowie neue klinische Erkenntnisse ein Update der Klassifikation notwendig gemacht haben, die kürzlich in der Fachzeitschrift „Blood“ veröffentlicht wurde. Im Folgenden soll ein kurzer Überblick über die neu definierten fünf Kategorien mit Schwerpunkt auf der klinisch-pathologischen Diagnostik gegeben werden.

Die ursprünglich drei Kategorien umfassende Einteilung (1. Langerhans-Zell[LC]-Histiozytose, 2. Non-LC-Histiozytose und 3. maligne Histiozytose [MH]) wurde 2016 um zwei Kategorien auf die nun insgesamt fünf Subkategorien umfassende neue Klassifikation erweitert. Demnach werden die mehr als 100 verschiedenen histiozytären Erkrankungen nach Ursprungsgewebe, pathohistologischen, genetischen und klinischen Charakteristika klassifiziert.

L-Gruppe

Die erste Kategorie der neuen Klassifikation ist die „L“(-Langerhans)-Gruppe, sie umfasst Proliferationen der dendritischen Zelllinien (DC) (Tab. 1). In früheren Histiozytoseklassifikationen wurde streng zwischen LC- und Non-LC-Erkrankungen unterteilt, diese strenge Abgrenzung wird jedoch in der neuen Klassifikation nicht mehr getroffen, da eine beträchtliche Anzahl an Erdheim-Chester-Krankheit(ECD)-Patienten (bis zu 20%) auch typische LC-Läsionen aufweist. Darüber hinaus sind nahezu alle Neoplasien der L-Gruppe mit Mutationen im MAPK-Pathway assoziiert, wobei die aktivierende BRAF V600E-Mutation als häufigste genetische Aberration in mehr als 50% der Fälle nachgewiesen werden kann. Alle bisher beschriebenen Mutationen dürften direkt oder indirekt zu einer konstitutiven Aktivierung des MAPK-Pathways mit Aktivierung von ERK und onkogener Transformation führen.
Klinisch tritt die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) vorwiegend im Kindesalter, seltener auch bei Erwachsenen auf. Die LCH inkludiert ein Spektrum von Manifestationen mit lokalisierten, teils indolenten und sogar selbstheilenden Läsionen bis zu multisystemischen aggressiven Manifestationen.
Histologisch werden – unabhängig von der klinischen Manifestation – Akkumulationen von typischen LCH-Zellen nachgewiesen. Hierbei handelt es sich um histiozytäre Zellen mit bohnen- oder nierenförmigen Zellkernen, scharf gezeichneter Kernmembran und breiten, unscharf abgegrenzten Zytoplasmen (Abb. 1). Im Begleitinfiltrat dominieren eosinophile Granulozyten neben Lymphozyten und Plasmazellen. Der Nachweis der Expression von CD1a und Langerin (CD207) auf den morphologisch typischen läsionalen Zellen ist für die definitive Diagnostik erforderlich, er erfolgt am Paraffinschnitt. Die BRAF V600E-Mutation kann gleichfalls auf dem Schnittmaterial mit einem mutationsspezifischen Antikörper dargestellt werden (Abb. 1). Im Falle einer BRAF V600E-Mutations-positiven LCH zeigen die läsionalen Zellen ein eindeutiges zytoplasmatisches Anfärbemuster.
Sowohl die morphologische Identifikation als auch die Immunhistologie mit den diagnostischen Antikörpern gegen CD1a/CD207 kann jedoch im Falle einer diskreten Knochenmarksbeteiligung, wie sie für disseminierte LCH-Formen typisch ist, für die Diagnostik nicht sensitiv genug sein. In diesen Fällen empfiehlt sich die molekularbiologische Untersuchung mittels qPCR zur Detektion der BRAF V600E-Mutation, wobei hiermit die Detektion auch von <1% LCH-Zellen möglich ist.


Die zweite Erkrankung der L-Gruppe stellt die Erdheim-Chester-Erkrankung (ECD) dar. Sie ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters, die nur sporadisch im Kindesalter auftritt. Die Erkrankung tritt in >95% der Fälle im Skelettsystem auf. Die Diagnostik stützt sich auf die Histologie im Kontext mit typischen klinisch-radiologischen Befunden. Histologisch werden schaumige mononukleäre Histiozyten, gelegentlich mit Beimengung einzelner mehrkerniger Zellen, detektiert. Im Begleitinfiltrat sind viele Lymphozyten, Plasmazellen und Neutrophile vorhanden, oft besteht eine ausgeprägte Fibrose. Die Histiozyten sind – im Gegensatz zur LCH – negativ bezüglich CD1a und Langerin. Interessanterweise zeigen jedoch ca. 20% der ECD-Patienten auch eine simultane LCH, manchmal sogar in derselben Biopsie. Die Verwandtschaft mit der LCH wird auch in der identen Genetik widergespiegelt: Circa 50% der ECD zeigen – analog zur LCH – eine Mutation von BRAF V600E bzw. Mutationen, die den MAPK-Pathway aktivieren.
Zur Gruppe der L-Histiozytosen wird nunmehr auch das extrakutane oder disseminierte juvenile Xanthogranulom (dJXG) gezählt, da es die gleichen morphologischen, phänotypischen und genetischen Veränderungen wie Läsionen der ECD aufweist. In einzelnen seltenen systemischen Histiozytosen aus dieser Gruppe wurde eine ALK-Translokation nachgewiesen, daher empfiehlt sich bei klinisch progressiven Histiozytosen, bei denen keine MAPK-Aktivierung nachgewiesen werden kann, die Testung auf ALK, welche mittels monoklonaler Antikörper gegen ALK am Paraffinschnitt erfolgen kann.

C-Gruppe

Die Gruppe der „C“-Histiozytosen umfasst kutane und mukokutane Histiozytosen. Hierzu zählen zahlreiche beschriebene Formen, mit den Hauptvertretern Xanthogranulom-Familie (XG) und Non-JXG-Familie. Bei der XG-Familie handelt es sich um sowohl solitäre als auch multiple und disseminierte Formen, die in unterschiedlichen Lebensabschnitten auftreten. Die häufigste Form ist das kutane, nicht disseminierte JXG, welche im frühen Kindesalter auftritt. Histologisch sind die klinischen Formen nicht zu unterscheiden. Es handelt sich um gut abgegrenzte dermale Läsionen, in der „reifen“ Form mit Schaumzellen, Fremdkörperriesenzellen und Touton-Zellen. Immunhistologisch exprimieren die Zellen neben Makrophagenmarkern auch Fascin und Faktor XIIIa, jedoch nicht S100, Langerin oder CD1a. Andere Vertreter dieser Gruppe sind u.a. die benigne zephalische Histiozytose (selbstheilende Läsionen des Kopf/Halsbereichs, in den ersten 3 Lebensjahren auftretend), generalisierte eruptive Histiozytosen und Xanthoma disseminatum (XD) mit typischerweise mukosaler und viszeraler Komponente.
Die zweite Gruppe der Non-JXG-Familie umfasst eine Reihe von sehr seltenen Erkrankungen wie z.B. die ausschließlich kutane Rosai-Dorfman-Erkrankung (RDD), das nekrobiotische Xanthogranulom oder die multizentrische Retikulohistiozytose.

M-Gruppe

Die „M“-Gruppe umfasst die Erkrankungen der malignen Histiozytose (MH) sowie Sarkome, die sich von dendritischen Zellen ableiten, wie interdigitierende Retikulumzellsarkome (IRCS), LC-Sarkome oder indeterminierte Zellsarkome (ICS). Interessanterweise sind die malignen Tumoren, welche von follikulären dendritischen Retikulumzellen stammen, nicht in der Klassifikation gelistet.
Primäre MH sind Tumoren mit eindeutig anaplastischer Morphologie; definitionsgemäß müssen zumindest zwei histiozytäre Marker exprimiert werden (CD68, CD163, CD4 oder Lysozym), basierend auf der Expression von S100, CD1a und CD207 erfolgt dann die genauere Zuordnung. Die Diagnose wird oft erst nach Ausschluss anderer Tumoren gestellt und ist häufig schwierig, da die Fälle einerseits sehr selten sind und andererseits keine einheitlichen (immun-)phänotypischen Marker existieren.

R-Gruppe

Die „R“-Gruppe umfasst als Hauptvertreter die Rosai-Dorfman-Erkrankung (RDD), vorwiegend mit nodalem zervikalem schmerzlosem Befall. Morphologisch stehen hauptsächlich intrasinusoidale Ansammlungen von großen Histiozyten mit breiten blassen Zytoplasmen im Vordergrund, welche auffallende Zeichen der Emperipolese aufweisen. Diese Zellen zeigen ein typisches Immunprofil mit Expression von S100, Fascin, CD14 und CD163, ohne Expression von CD1a und CD207. Extranodale Beteiligung kommt in fast der Hälfte der Fälle vor und betrifft Haut, Nasenhöhle, Knochen und retroorbitales Gewebe. Bemerkenswert ist eine häufige Assoziation von RDD mit Erkrankungen aus dem Formenkreis der IgG4-assoziierten Syndrome. Aus diesem Grund wird empfohlen, in allen Fällen von RDD eine Evaluierung von IgG4 im Gewebe und auch im Serum durchzu­führen.

H-Gruppe

Die letzte Gruppe, die „H“-Histiozytosen, umfasst den Formenkreis der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) und des Makrophagen-Aktivierungs-Syndroms (MAS). Diese Erkrankungen sind durch massive Aktivierung des Immunsystems charakterisiert, mit den Leitsymptomen Fieber, Hepatosplenomegalie, Zytopenie und Hyperferritinämie, und sind mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden. Es gibt eine Vielzahl an erblichen (primären) und nicht erblichen (sekundären) Ursachen, allen gemeinsam sind jedoch die Immundysregulation mit Zytokinsturm sowie die Akkumulation von aktivierten Makrophagen in unterschiedlichen Geweben. Die primären HLH zeigen typische genetische Veränderungen, z.B. mit lymphozytären zytotoxischen Defekten oder Abnormitäten der inflammasomen Aktivierung, und werden mittels molekularer Methoden charakterisiert. Die sekundären HLH sind häufig (Virus-)Infektions-, Neoplasie-, Transplantations- oder Autoimmunitäts-assoziiert und werden anhand eines klinischen Algorithmus durch die Erfüllung von mindestens 5 von 8 Kriterien diagnostiziert. Erwähnenswert ist aus Sicht des Pathologen, dass hämophagozytierende Makrophagen auch bei Nicht-HLH-Erkrankungen, wie z.B. Sepsis, vor allem im Knochenmark regelmäßig gefunden werden können und dass ihr Vorkommen per se nicht diagnostisch für eine HLH ist. Der Begriff des MAS wird streng genommen ausschließlich für Fälle von sekundären HLH verwendet, in welchen eine rheumatische Erkrankung als zugrunde liegende Krankheit vorliegt.

Diagnostische Empfehlungen bei unklaren Histiozytosen:

  1. Zuordnung der Läsionen zu zumindest einer der 5 Kategorien
  2. Bei nicht zuordenbaren histiozytären Läsionen Testung auf BRAF V600E (IHC oder Sequencing; cave ECD!), bei disseminierten Histiozytosen ohne Nachweis von MAPK-assoziierten Mutationen ALK-Testung
  3. Bei RDD immer Untersuchungen bezüglich IgG4 inkludieren
  4. HLH-Diagnostik: klinische Kriterien ausschlaggebend, Histologie sekundär!

Fazit

Insgesamt erlaubt die neue Klassifikation der Histiozytosen eine zumeist eindeutige Zuordnung zu einer der 5 Hauptgruppen. Am bedeutendsten ist in diesem Zusammenhang die Zuordnung der Formen der „L“-Gruppe (hier v.a. neben der LCH die schwieriger zu diagnostizierende ECD), da in fast allen Fällen eine klonale Mutation mit Aktivierung des MAPK-Pathways vorliegt, welche die Möglichkeit einer therapeutischen Option mit MEK-Inhibitoren zulässt.

Literatur: