© CasPhotography iStockphoto

Kardiovaskuläre Outcome-Studien bei Typ-2-Diabetes

Wie werden sie die Praxis verändern?

<p class="article-intro">In den letzten 12 Jahren wurden 12 kardiovaskuläre Outcome-Studien veröffentlicht, die Einblick in das kardiovaskuläre Profil von einzelnen Antidiabetika bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und hohem kardiovaskulärem Risiko erlauben. Nun stellt sich die Frage, wie diese Fülle an Information Eingang in die tägliche Praxis finden kann.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Das Jahr 2008 stellte einen Wendepunkt in der Studienlandschaft bei Typ-2-Diabetes dar. Basierend auf durch den Insulin-Sensitizer Rosiglitazon ausgel&ouml;ste Bedenken bez&uuml;glich der Sicherheit antihyperglyk&auml;mischer Medikamente ver&ouml;ffentlichte die Food and Drug Association (FDA) eine Richtlinie f&uuml;r die Industrie, nach der f&uuml;r vor der Zulassung stehende Antidiabetika neben der antihyperglyk&auml;mischen Wirksamkeit auch ihre kardiovaskul&auml;re Unbedenklichkeit belegt werden muss. Nachfolgend hat auch die europ&auml;ische Beh&ouml;rde (EMA) diese Vorgaben &uuml;bernommen.<sup>1, 2</sup> Diese Richtlinien haben zur Initiierung von zumindest 16 Studien zum kardiovaskul&auml;ren Outcome mit mehr als 150 000 Patienten mit Typ- 2-Diabetes gef&uuml;hrt.<sup>1</sup> Die Ergebnisse von 10 dieser Studien liegen mittlerweile in Form von Vollpublikationen vor: 3 Studien mit DPP-4-Hemmern (SAVOR-TIMI 53<sup>3</sup>, EXAMINE<sup>4</sup>, TECOS<sup>5</sup>), 4 Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten (ELIXA<sup>6</sup>, LEADER<sup>7</sup> SUSTAIN- 6<sup>8</sup>, EXCEL<sup>9</sup>), 2 Studien mit SGLT- 2-Hemmern (EMPA-REG OUTCOME<sup>10</sup>, CANVAS<sup>11</sup>) und die DEVOTE-Studie<sup>12</sup> mit Insulin Degludec. Alle diese Studien (mit Ausnahme von DEVOTE, die gegen eine aktive Vergleichssubstanz durchgef&uuml;hrt wurde) waren als placebokontrollierte Untersuchungen mit dem Nachweis der Nichtunterlegenheit (= Sicherheit) als prim&auml;rem Studienziel angelegt.<br /> Der Begriff placebokontrolliert verdient in diesem Zusammenhang insofern Erl&auml;uterung, als in den Outcome-Studien im Unterschied zu Wirksamkeitsstudien Placebo und Pr&uuml;fsubstanz nicht als Add-on zu einer festgelegten Basismedikation verabreicht werden, sondern jeweils in einer adaptierbaren, auf leitliniendefinierte Zielwerte hin zu titrierenden Standardtherapie integriert sind. Placebokontrolliert bedeutet in diesen Studien also: Vergleich einer optimierten Standardtherapie inklusive Pr&uuml;fsubstanz mit einer optimierten Standardtherapie inklusive Placebo. Die prim&auml;ren Endpunkte in den Studien waren als MACE (&bdquo;major adverse cardiovascular events&ldquo;) bezeichnete kombinierte Endpunkte, die entweder aus drei (kardiovaskul&auml;rer Tod, nicht t&ouml;dlicher Herzinfarkt, nicht t&ouml;dlicher Schlaganfall) oder vier Komponenten (vorherige und zus&auml;tzlich Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) zusammengesetzt waren (3-Punkte-MACE bzw. 4-Punkte-MACE).<br /> Zu diesen erw&auml;hnten Untersuchungen kommen noch zwei Outcome-Studien, die bereits vor der Ver&ouml;ffentlichung der FDARichtlinie initiiert wurden: die PROactive- Studie mit Pioglitazon<sup>13</sup> und die ORIGINStudie<sup>14</sup> mit Insulin Glargin. Insgesamt stehen also die Daten von 12 randomisierten, kontrollierten Studien zum kardiovaskul&auml;ren Outcome zur Beurteilung der kardiovaskul&auml;ren Effekte von einzelnen antihyperglyk&auml;mischen Substanzen zur Verf&uuml;gung (nicht eingerechnet ist die RECORD- Studie mit dem mittlerweile vom Markt genommenen Rosiglitazon).</p> <h2>Der Anfang: die PROactive-Studie</h2> <p>Die PROactive-Studie<sup>13</sup> war die erste Studie zum kardiovaskul&auml;ren Outcome, in der ein spezifisches Medikament &ndash; n&auml;mlich Pioglitazon &ndash; in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie in einer Typ- 2-diabetischen Population mit hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko vor dem Hintergrund einer hinsichtlich Blutzucker, Blutdruck und Lipidwerten optimierten Begleittherapie untersucht wurde. Damit hat PROactive das Design aller nachfolgenden Outcome-Studien mit antihyperglyk&auml;mischen Substanzen gepr&auml;gt. Der prim&auml;re Endpunkt in PROactive war im Gegensatz zu den nachfolgenden Untersuchungen ein sehr breiter Kompositendpunkt aus Gesamtmortalit&auml;t, nicht t&ouml;dlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, akutem Koronarsyndrom, endovaskul&auml;rer oder chirurgischer Intervention in Koronar- oder Beinarterien sowie Amputationen oberhalb des Kn&ouml;chels. Dieser Endpunkt wurde durch Pioglitazon um 10 % (HR: 0,90; 95 % CI: 0,80&ndash;1,02) nicht signifikant (p=0,095) reduziert. In der Studie war aber bereits zus&auml;tzlich ein Hauptsekund&auml;rendpunkt mit den Komponenten Gesamtmortalit&auml;t, nicht t&ouml;dlicher Herzinfarkt und Schlaganfall pr&auml;spezifiziert worden. Dieser ist den in den modernen Outcome-Studien am h&auml;ufigsten zur Anwendung kommenden 3-Punkte-MACE sehr &auml;hnlich, nur dass in den modernen Studien die kardiovaskul&auml;re Mortalit&auml;t und nicht die Gesamtmortalit&auml;t inkludiert ist. Das relative Risiko f&uuml;r das Auftreten eines sekund&auml;ren Ereignisses war unter Pioglitazon um 16 % signifikant geringer als unter Placebo (HR: 0,84, 95 % CI: 0,72&ndash;0,98; p=0,027). Nachfolgeanalysen aus PROactive st&uuml;tzen die in diesem sekund&auml;ren Endpunkt beobachteten positiven kardiovaskul&auml;ren Effekte. Bei Patienten, die bereits zuvor einen Myokardinfarkt erlitten hatten, wurde eine signifikante Reduktion des Risikos f&uuml;r das neuerliche Auftreten eines Infarktes um 28 % (HR: 0,72; 95 % CI: 0,52&ndash;0,99; p=0,045) und das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms um 37 % (HR: 0,63; 95 % CI: 0,41&ndash;0,97; p=0,035) durch Pioglitazon gezeigt.<sup>15</sup> Bei Patienten mit vorangegangenem Schlaganfall wurde das Risiko f&uuml;r t&ouml;dliche und nicht t&ouml;dliche Schlaganf&auml;lle um 47 % (HR: 0,53; 95 % CI: 0,34&ndash;0,85; p=0,0085) gesenkt.<sup>16</sup> Ebenfalls in diese Richtung deuten die Daten der IRIS-Studie, in der Pioglitazon bei nicht diabetischen, aber insulinresistenten Patienten nach Schlaganfall oder transienter isch&auml;mischer Attacke das Risiko f&uuml;r t&ouml;dliche und nicht t&ouml;dliche Schlaganf&auml;lle oder Myokardinfarkte um 24 % (HR: 0,76; 95 % CI: 0,62&ndash;0,93; p=0,007) senkte.<sup>17</sup> Trotz Anerkennung dieser Daten wird Pioglitazon aufgrund des nicht signifikanten prim&auml;ren Endpunktes in PROactive zu den Substanzen ohne Evidenz f&uuml;r eine positive Beeinflussung des kardiovaskul&auml;ren Risikos bei Typ-2-Diabetes gerechnet.<sup>2</sup></p> <h2>Studien mit DPP-4-Hemmern, GL P-1-Rezeptoragonisten und SGL T-2-Inhibitoren</h2> <p>In allen neun im Rahmen der FDA-Vorgabe durchgef&uuml;hrten Studien mit DPP- 4-Hemmern, GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2-Inhibitoren wurde das Ziel des Nachweises der Nichtunterlegenheit in den prim&auml;ren Endpunkten gegen&uuml;ber Placebo erreicht und damit die kardiovaskul&auml;re Sicherheit der getesteten Substanzen belegt (Tab. 1).<sup>3&ndash;11</sup> F&uuml;r vier Substanzen (Liraglutid<sup>7</sup>, Semaglutid<sup>8</sup>, Empagliflozin<sup>10</sup> und Canagliflozin<sup>11</sup>) konnte dar&uuml;ber hinaus auch eine signifikante &Uuml;berlegenheit im Sinne eines kardiovaskul&auml;ren Zusatznutzens demonstriert werden. Bez&uuml;glich der sekund&auml;ren Endpunkte oder Teilkomponenten der Prim&auml;rendpunkte konnte eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalit&auml;t sowie der kardiovaskul&auml;ren Mortalit&auml;t f&uuml;r Empagliflozin und Liraglutid nachgewiesen werden.<sup>7, 10</sup> Auch mit 1x w&ouml;chentlich zu applizierendem Exenatid wurde eine Reduktion der Gesamtmortalit&auml;t verzeichnet (HR: 0,86; 95 % CI: 0,77&ndash;0,97). Aufgrund der hierarchischen Testung im Studienprotokoll konnte dieses Ergebnis ohne Signifikanz im prim&auml;ren Endpunkt jedoch nicht als statistisch signifikant bewertet werden.<sup>9</sup> Unter Semaglutid wurde eine signifikante Reduktion an Schlaganf&auml;llen beobachtet (Tab. 2).<sup>8</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s26_tab1.jpg" alt="" width="2151" height="1271" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s26_tab2.jpg" alt="" width="2151" height="1221" /></p> <h2>Studien mit Basalinsulin-Analoga</h2> <p>Die beiden mit Basalinsulin-Analoga durchgef&uuml;hrten Outcome-Studien ORIGIN<sup>14</sup> mit Insulin Glargin U100 und DEVOTE<sup>12</sup> wurden zwar ebenfalls mit Patienten mit kardiovaskul&auml;rem Risiko durchgef&uuml;hrt, unterscheiden sich aber von den zuvor beschriebenen Studien mit modernen, oralen Antidiabetika oder GLP-1-Rezeptoragonisten dadurch, dass sie neben Patienten mit Typ-2-Diabetes auch nicht diabetische Personen mit gest&ouml;rter N&uuml;chternglukose bzw. gest&ouml;rter Glukosetoleranz (ORIGIN) inkludierten, oder dadurch, dass sie nicht placebokontrolliert, sondern mit einem Vergleichsinsulin als aktiver Vergleichssubstanz im Kontrollarm (DEVOTE) durchgef&uuml;hrt wurden. In beiden Studien wurden die Insuline nach dem Treat-to-Target-Prinzip anhand der N&uuml;chternblutzuckerziele titriert. In ORIGIN wurden Personen mit hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko und Glukosestoffwechselst&ouml;rung (gest&ouml;rte N&uuml;chternglukose, gest&ouml;rte Glukosetoleranz, Typ- 2-Diabetes) randomisiert und erhielten Insulin Glargin oder eine den damaligen M&ouml;glichkeiten entsprechende Standardtherapie. Der fr&uuml;hzeitige Einsatz von Insulin Glargin f&uuml;hrte nach einem &uuml;ber sechsj&auml;hrigen Nachverfolgungszeitraum zu einem neutralen Ergebnis bez&uuml;glich kardiovaskul&auml;rer Endpunkte und zu einer Reduktion von neu auftretendem Diabetes im Vergleich zur Standardtherapie. Ein wesentliches zus&auml;tzliches Ergebnis der Untersuchung war, dass unter der mehrj&auml;hrigen Therapie mit dem Insulinanalogon kein erh&ouml;htes Karzinomrisiko zu beobachten war.<sup>14</sup> Die DEVOTE-Studie wurde durchgef&uuml;hrt, um die kardiovaskul&auml;re Unbedenklichkeit von Insulin Degludec im Vergleich zu Insulin Glargin U100 nachzuweisen. Patienten mit evidenter kardiovaskul&auml;rer Vorerkrankung, chronischer Nierenerkrankung oder beidem erhielten Insulin Glargin oder Insulin Degludec &uuml;ber einen Zeitraum von 24 Monaten. Bei identem erreichtem HbA<sub>1c</sub> (7,5 % ) war hinsichtlich des kardiovaskul&auml;ren Endpunktes kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen zu verzeichnen (Tab. 3).<sup>18</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s26_tab3.jpg" alt="" width="2151" height="552" /></p> <h2>Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz</h2> <p>Unter Pioglitazon bestand in der PROactive- Studie ein signifikant erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (p=0,007).<sup>13</sup> Ein Signal f&uuml;r eine m&ouml;gliche Erh&ouml;hung des Risikos f&uuml;r eine Herzinsuffizienz durch DPP-4-Hemmer wurde f&uuml;r Saxagliptin in SAVOR-TIMI 53 beobachtet. Dieses Risiko war im Saxagliptin- Arm um 27 % signifikant erh&ouml;ht (HR: 1,27; 95 % CI: 1,07&ndash;1,51).<sup>3</sup> In der Nachanalyse zu EXAMINE mit Alogliptin<sup>19</sup> und in TECOS mit Sitagliptin5 wurde kein signifikanter Risikozuwachs bez&uuml;glich Herzinsuffizienz verzeichnet. Durch die Ergebnisse von drei gro&szlig;en Observationsstudien<sup>20&ndash;22</sup> gilt die Sicherheit der DPP-4-Hemmer bez&uuml;glich Herzinsuffizienz ohne Unterschied zwischen den Substanzen mittlerweile als belegt.<sup>2</sup> In keiner der mit GLP-1-Rezeptoragonisten durchgef&uuml;hrten Studien wurde ein signifikanter Einfluss auf die Herzinsuffizienz beobachtet.<sup>6&ndash;9</sup> Bei den Basalinsulinen Insulin Degludec und Insulin Glargin war ebenfalls keine Risikoerh&ouml;hung zu verzeichnen.<sup>12, 14</sup> F&uuml;r Empagliflozin konnte dagegen eine signifikante Reduktion des Risikos f&uuml;r eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um 35 % (HR: 0,65; 95 % CI: 0,50&ndash;0,85; p=0,002) nachgewiesen werden.<sup>10</sup> Das Risiko f&uuml;r diesen Endpunkt wurde unter Canagliflozin um 33 % reduziert (HR: 0,67; 95 % CI: 0,52&ndash;0,87). Aufgrund der sequenziellen Testung im Studienplan konnte dieses Ergebnis nicht als statistisch signifikant bewertet werden.<sup>11</sup></p> <h2>Renale Effekte</h2> <p>Von besonderer Bedeutung sind jene Daten aus den Outcome-Studien, die den Einfluss von antidiabetischen Substanzen auf das Auftreten bzw. das Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung beschreiben, da einerseits das Vorhandensein einer Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes eine Prognoseverschlechterung bedeutet,<sup>23, 24</sup> andererseits die diabetische Nierenerkrankung sowohl international als auch in &Ouml;sterreich die h&auml;ufigste Ursache f&uuml;r die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie darstellt.<sup>25, 26</sup> In EMPA-REG-OUTCOME, LEADER und SUSTAIN-6 konnten positive Effekte von Empagliflozin, Liraglutid und Semaglutid auf renale Kompositendpunkte (Auftreten von Makroalbuminurie, Verdoppelung des Serum-Kreatinins, Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie oder renaler Tod) gezeigt werden (Abb. 1).<sup>12, 27, 28</sup> W&auml;hrend Empagliflozin s&auml;mtliche Komponenten des renalen Endpunktes positiv beeinflussen konnte,<sup>27</sup> wurde das Ergebnis in der LEADER-Studie prim&auml;r durch die Reduktion der neu auftretenden, persistierenden Makroalbuminurie getrieben.<sup>28</sup> In CANVAS f&uuml;hrte Canagliflozin zu einer Reduktion des renalen Dreifachendpunktes (40 % ige Reduktion der eGFR, Nierenersatztherapie oder Tod aufgrund von Nierenversagen) um 40 % (HR: 0,60; 95 % CI: 0,47&ndash;0,77).<sup>11</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Diabetes_1705_Weblinks_s26_abb1.jpg" alt="" width="1477" height="883" /></p> <h2>Fazit</h2> <p>Durch die Vorgabe von FDA und EMA, die kardiovaskul&auml;re Sicherheit von neuen antihyperglyk&auml;mischen Substanzen vor der Zulassung nachzuweisen, steht nun eine F&uuml;lle von Daten &uuml;ber die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Medikamente zur Verf&uuml;gung. Nach den Ergebnissen bez&uuml;glich der prim&auml;ren Studienendpunkte (3-Punkte- MACE bzw. 4-Punkte-MACE) lassen sich die neuen Substanzen in Medikamente mit erwiesener kardiovaskul&auml;rer Sicherheit (Saxagliptin, Alogliptin, Sitagliptin, Lixisenatid, Exenatid 1x w&ouml;chentlich, Insulin Glargin und Insulin Degludec) und solche, f&uuml;r welche ein zus&auml;tzlicher kardiovaskul&auml;rer Vorteil belegt ist (Liraglutid, Semaglutid, Empagliflozin, Canagliflozin), einteilen. Pioglitazon nimmt hier eine nicht klar definierte Stellung ein. Dar&uuml;ber hinaus k&ouml;nnen aus den Studien auch relevante Informationen bez&uuml;glich Gesamtmortalit&auml;t, kardiovaskul&auml;rer Mortalit&auml;t, Herzinsuffizienz und Nierenerkrankung abgeleitet werden. Unterschiede waren dabei nicht nur zwischen Substanzklassen, sondern z.T. auch zwischen den Vertretern innerhalb einer Substanzklasse zu beobachten. Anzumerken ist, dass in diese Studien vornehmlich Patienten mit besonders hohem kardiovaskul&auml;rem Risiko eingeschlossen wurden und daher eine Generalisierung der Ergebnisse f&uuml;r alle Patienten mit Typ-2-Diabetes nicht m&ouml;glich ist. Die eigentlich spannende Frage ist nun, wie es gelingen wird, diese F&uuml;lle an Information in praxistaugliche Leitlinien einzugliedern, und ob und f&uuml;r welche Patienten eine Hierarchisierung der Empfehlungen nach der vorhandenen Evidenz auch innerhalb von Substanzklassen erfolgen wird.<sup>2</sup></p> <p>Lesen sie auch: <a href="8764">Wie werden kardiovaskul&auml;re Outcome-Studien die Praxis ver&auml;ndern?</a></p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Holman RR et al.: Cardiovascular outcome trials of glucose- lowering drugs or strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014; 383(9933): 2008-17 <strong>2</strong> Standl E et al.: Integration of recent evidence into management of patients with atherosclerotic cardiovascular disease and type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(5): 391-402 <strong>3</strong> Scirica BM et al.: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317-26 <strong>4</strong> White WB et al.: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369: 1327-35 <strong>5</strong> Green JB et al.: Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 232-42 <strong>6</strong> Pfeffer MA et al.: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57 <strong>7</strong> Marso SP et al.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22 <strong>8</strong> Marso SP et al.: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44 <strong>9</strong> Holman RR et al.: Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(13): 1228-39 <strong>10</strong> Zinman B et al.: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 <strong>11</strong> Neal B et al.: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644-57 <strong>12</strong> Marso SP et al.: Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(8): 723-32 <strong>13</strong> Dormandy JA et al.: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-89 <strong>14</strong> Gerstein HC et al.: Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367(4): 319-28 <strong>15</strong> Erdmann E et al.: The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49(17): 1772- 80 <strong>16</strong> Wilcox R et al.: Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 04). Stroke 2007; 38(3): 865-73 <strong>17</strong> Kernan WN et al.: Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321-31 <strong>18</strong> Marso SP et al.: Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(8): 723- 32 <strong>19</strong> Zannad F et al.: Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2015; 385: 2067-76 <strong>20</strong> Ekstr&ouml;m N et al.: Cardiovascular safety of glucose-lowering agents as add-on medication to metformin treatment in type 2 diabetes: report from the Swedish National Diabetes Register. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 990-8 <strong>21</strong> Fadini GP et al.: Risk of hospitalization for heart failure in patients with type 2 diabetes newly treated with DPP-4 inhibitors or other oral glucoselowering medications: a retrospective registry study on 127,555 patients from the Nationwide OsMed Health-DB Database. Eur Heart J 2015; 36: 2454-62 <strong>22</strong> Filion KB et al.: A multicenter observational study of incretin-based drugs and heart failure. N Engl J Med 2016; 374: 1145-54 <strong>23</strong> Tonelli M et al.: Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population- level cohort study. Lancet 2012; 380: 807-14 <strong>24</strong> Fox CS et al.: Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet 2012; 380: 1662-73 <strong>25</strong> Molitch ME et al.: Diabetic kidney disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int 2015; 87: 20-30 <strong>26</strong> Kramar R: http:// www.nephro.at/oedr2015/oedr2015.htm. Zugriff am 16. Oktober 2017 <strong>27</strong> Wanner C et al.: Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4): 323-34 28 Mann JFE et al.: Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(9): 839-48</p> </div> </p>
Back to top