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Kardiovaskuläres Risiko

Diabetes mellitus Typ 2 – wie behandelt man ältere Patienten?

<p class="article-intro">In den letzten 30 Jahren ging das individuelle Risiko eines Diabetikers, makro- und mikroangiopathische Komplikationen zu erleiden, eindrucksvoll zurück.<sup>1</sup> Gleichzeitig aber blieb das Risiko bei Typ-2-Diabetes (T2D) hinsichtlich der Gesamtmortalität, aber auch in Bezug auf die kardiovaskuläre Mortalität annähernd doppelt so hoch wie bei altersgematchten Vergleichspersonen ohne T2D.<sup>2</sup> Auch bei multifaktorieller optimaler Behandlung (Zucker, Lipide, Blutdruck, Plättchenfunktion) bleibt das residuale vaskuläre Risiko eines Patienten mit T2D annähernd um den Faktor 2 erhöht (Abb. 1).<sup>3</sup></p> <hr /> <p class="article-content"><p>Neben der Insulinresistenz, insbesondere bereits bei Pr&auml;diabetes mit konsekutiver Hyperinsulin&auml;mie und pr&auml;maturer Atherosklerose (Abb. 2),<sup>4</sup> hat auch die chronische Hyperglyk&auml;mie<sup>5</sup> einen entscheidenden Einfluss auf die in jedem Lebensalter zu beobachtende gesteigerte Gesamtmortalit&auml;t,<sup>5</sup> aber auch kardiovaskul&auml;re Mortalit&auml;t<sup>5</sup> (Abb. 3) von Menschen mit T2D. Das wirkliche Problem d&uuml;rfte aber die falsche Wahrnehmung der Diabetespandemie in der &Ouml;ffentlichkeit sein, bei den Patienten, aber auch den behandelnden &Auml;rzten. Dutzende Studien der letzten Jahre zeigen klar, dass die Mehrzahl der Patienten mit T2D heute im Pensionsalter ist. Als Beispiel sei auf das schwedische Diabetes-Register verwiesen. Von 435 000 Patienten waren 26 % &gt;75 Jahre und weitere 29 % zwischen 65 und 75 Jahren alt.<sup>5</sup> Amerikanische Medicare-Daten<sup>6</sup> erg&auml;nzen, dass diese &auml;lteren Patienten mit T2D zu 49 % eine isch&auml;mische Herzerkrankung, zu 38 % eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, zu 28 % eine Herzinsuffizienz, zu 20 % einen Schlaganfall, zu 12 % einen Herzinfarkt, zu 9 % eine Nephropathie und zu 21 % eine Neuropathie als Komplikation haben.</p> <h2>Therapieziele richtig gesteckt?</h2> <p>Was k&ouml;nnen bzw. sollen nun die Therapieziele f&uuml;r solche &auml;lteren Patienten mit T2D und sehr oft bereits etablierter kardiovaskul&auml;rer Erkrankung sein?<br /> Als erste Warnung sei insbesondere in Bezug auf diese mehrheitlich &auml;ltere Diabetespopulation auf die Gefahr der zu starken antihyperglyk&auml;mischen Pharmakotherapie mit assoziierten n&auml;chtlichen Hypoglyk&auml;mien und daraus resultierenden Spitalsaufenthalten verwiesen (Abb. 4).<sup>7</sup> In den Notfallaufnahmen der USA stellten sich im Jahr 2010 ca. 500 000 Patienten vor; v.a. mit der Diagnose akutes Koronarsyndrom. An trauriger zweiter Stelle stehen mittlerweile die Hypoglyk&auml;mien mit j&auml;hrlich ca. 100 000 Notfallaufnahmen. Die falsche Wahrnehmung insbesondere unter Experten wird sehr gut durch die OREDIA-Studie best&auml;tigt.<sup>8</sup> In Abbildung 5 sieht man, wie Patienten im Alter von &lt;75 Jahren, die an T2D und Niereninsuffizienz leiden, von Experten f&uuml;r eine zu lange Zeit Insulin und zu viele Sulfonylharnstoffe verschrieben bekommen, wiewohl unter den Sulfonylharnstoffen mehrheitlich kein Gliclazid (Diamicron<sup>&reg;</sup>) war. Nebenwirkungen der &Uuml;ber- und damit auch Fehlbehandlung vieler &auml;lterer Patienten mit T2D sind vor allem Hypoglyk&auml;mien (Abb. 6).<br /> In diesen Zusammenhang ist nicht &uuml;berraschend, dass 60 % der amerikanischen Veteranen mit T2D eine Demenz (&bdquo;cognitive impairment&ldquo;), eine chronische Niereninsuffizienz vom Grad CKD 3b und h&ouml;her sowie einen HbA1c-Wert von &lt;7,0 rel. % aufweisen.<sup>9</sup> Wirklich erschreckend ist allerdings, dass bei diesen Patienten solche HbA1c-Ziele zu 75 % mit Sulphonylharnstoffen (in USA gibt es kein Gliclazid) und zu 52 % mit Insulin erreicht werden.<sup>10</sup> Es fehlen einem schlicht die Worte.<br /> Aber es wird nicht unbedingt besser. Ein europ&auml;isch-amerikanisches Konsortium unter der Leitung von Prof. Heller<sup>11</sup> hat die glyk&auml;mische Kontrolle bei besonders alten und vulnerablen Patienten untersucht. In der IMPERIUM-Studie konnte klar gezeigt werden, dass eine Vorgehensweise, die besonders auf Sulfonylharnstoffe und Insulin setzt, zu einer Verf&uuml;nffachung der Gesamtzahl an Hypoglyk&auml;mien (54 % vs. 10 % ), einer Versiebenfachung der Zahl der symptomatischen (37 % vs. 5 % ) und einer Vervierfachung der Zahl der asymptomatischen Hypoglyk&auml;mien f&uuml;hrt (32 % vs. 8 % ).<sup>11</sup> Die Gefahren durch Hypogklyk&auml;mien sind mannigfaltig (Abb. 6).<br /> Eine weitere Gefahr besteht in der massiven Untersch&auml;tzung einer chronischen Nierenerkrankung (CDK) bei diesen alten Patienten mit T2D: Ann&auml;hernd 35 % weisen eine CKD 3 oder h&ouml;her auf.<sup>12</sup><br /> Eine Niereninsuffizienz vom Grad 3 oder h&ouml;her erfordert eine Dosisanpassung fast aller Antidiabetika (Abb. 7); tats&auml;chlich findet eine Dosisanpassung nur bei einer Minderheit der Patienten statt.<sup>13</sup> Auch Substanzen wie Metformin, die ab einer CKD 4 nicht mehr verschrieben werden sollten, werden weiterhin gegeben.<sup>13</sup></p> <h2>Bewertung kardiovaskul&auml;rer Erkrankungen</h2> <p>Des Weiteren werden die h&auml;ufigsten Erscheinungsformen der kardiovaskul&auml;ren Erkrankung bei Patienten mit T2D immer noch falsch eingeordnet. Wiewohl es seit der Framingham-Studie bekannt ist, haben wir bis heute erfolgreich verdr&auml;ngt, dass die Herzinsuffizienz und die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) nicht nur die ersten Erscheinungsformen einer kardiovaskul&auml;ren Erkrankung bei Menschen mit T2D sind, sondern auch den gro&szlig;en Unterschied zu Menschen ohne T2D ausmachen.<sup>14</sup> Auch die Pharmakotherapie des T2D bei Herzinsuffizienz d&uuml;rfte nicht optimal sein. W&auml;hrend bei Patienten mit CKD 3 und h&ouml;her Metformin zu sp&auml;t abgesetzt wird, scheint man bei Herz- und/oder Leberinsuffizienz zu fr&uuml;h damit aufzuh&ouml;ren.<sup>15</sup><br /> Im Gegensatz zur koronaren Herzerkrankung, bei der auch nach Herzinfarkt nur 30 % der Patienten einen manifesten T2D und weitere 20 % einen Pr&auml;diabetes aufweisen, also 50 % &bdquo;glukosegesund&ldquo; sind, ist dieses Verh&auml;ltnis bei der PAVK dramatisch anders: 50 % haben T2D, 40 % Pr&auml;diabetes und nur 10 % sind &bdquo;glukosegesund&ldquo;.<sup>16</sup> Im Gegensatz zu fr&uuml;her ist die Prognose von Patienten mit T2D und PAVK nicht mehr hoffnungslos,<sup>16</sup> d.h., eine ad&auml;quate, individuell angepasste, konsequente Pharmakotherapie ist auch in solchen F&auml;llen heute sehr wichtig. Eine gute Option sind SGLT2-Inhibitoren, wobei Empagliflozin<sup>17</sup> im Gegensatz zu Canagliflozin<sup>18</sup> bei Patienten mit T2D nicht zu einem Anstieg der Zahl an Amputationen f&uuml;hrt. Eine Post-hoc-Analyse der BARI-2D-Studie legt nahe, dass insbesondere f&uuml;r Patienten mit T2D und PAVK eine &bdquo;Insulinsensitizer&ldquo;-Strategie besser als eine &bdquo;insulin providing&ldquo; Strategie sein d&uuml;rfte. &bdquo;Insulinsensitizing&ldquo; wurde in BARI 2D mit Metformin und Rosiglitazin durchgef&uuml;hrt.<sup>19</sup></p> <p>J&uuml;ngst konnte mit dem &bdquo;Insulinsensitizer&ldquo; Pioglitazon eine 24 % ige Senkung der Zahl von Reinfarkten bei Patienten mit Pr&auml;diabetes nachgewiesen werden.<sup>20</sup> Die positiven Wirkungen dieser Substanz wurden vor &uuml;ber 10 Jahren bei kardiovaskul&auml;r kranken Patienten mit T2D im Rahmen der PROACTIVE-Studie publiziert (Abb. 8). Gerade in der kardiovaskul&auml;ren Medizin sollten daher Insulinsensitizer neben einer seit EMPA-REG OUTCOME<sup>17</sup> notwendigen Verschreibung von Empagliflozin eine Wiedergeburt erfahren. Es k&ouml;nnte auch sein, dass sich die positiven und negativen Eigenschaften von Empagliflozin und Pioglitazon sehr gut erg&auml;nzen (Abb. 9),<sup>21</sup> aber dies muss erst in einer doppelblinden randomisierten Studie bewiesen werden.</p> <h2>Eine Altersfrage</h2> <p>Was den wenigsten bekannt sein d&uuml;rfte, ist, dass in den vier neuesten Studien, EMPA-REG OUTCOME<sup>17</sup>, LEADER<sup>22</sup>, IRIS<sup>23</sup>, CANVAS<sup>18</sup>, die vier verwendeten Substanzen bei den &auml;lteren Patienten unterschiedlich wirksam waren:</p> <p>W&auml;hrend Empagliflozin bei den &gt;65-J&auml;hrigen besonders wirksam war (HR: 0,54; 95 % CI: 0,40&ndash;0,73), war bei den &lt;65-J&auml;hrigen die Wirkung nicht besser als im Kontrollarm. Liraglutid hingegen schnitt bei den &lt;60-J&auml;hrigen besser ab (HR: 0,78; 95 % CI: 0,62&ndash;0,97), nicht aber bei den &Auml;lteren. Pioglitazon punktete bei den &lt;65-J&auml;hrigen (HR: 0,73; 95 % CI: 0,55&ndash;0,97), nicht aber bei den &gt;65-J&auml;hrigen. Und Canagliflozin wirkte besser bei den &gt;65-J&auml;hrigen (HR: 0,80; 95 % CI: 0,62&ndash;0,97), nicht aber bei den j&uuml;ngeren Patienten.<br /> Provokante Daten aus England mit &gt;80-j&auml;hrigen Patienten mit T2D legen &uuml;berhaupt nahe, dass alle unsere Therapieziele bei diesen &bdquo;Octagenerians&ldquo; falsch sein d&uuml;rften (Abb. 10).<sup>24</sup> M&ouml;glichweise sind f&uuml;r diese sehr alten Patienten ein HbA<sub>1c</sub> von 7,0&ndash;7,4 rel. %, ein Blutdruck von 145/85&ndash;155/95mmHg sowie ein Gesamtcholesterin von 156&ndash;195mg/dl die optimalen Werte.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s11_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="829" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s12_abb2-4.jpg" alt="" width="1418" height="2911" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s13_abb5-7.jpg" alt="" width="1417" height="2908" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s14_abb8-9.jpg" alt="" width="1417" height="1958" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Kardio_1704_Weblinks_kardio_1704_s14_abb10.jpg" alt="" width="2150" height="871" /></p> <h2>Praxisempfehlungen</h2> <p>Wie kann man nun all diese Daten in m&ouml;glichst einfache praxisnahe Empfehlungen &uuml;bersetzen?</p> <ul> <li>Alte Patienten mit T2D sollten, insbesondere wenn sie bereits makrovaskul&auml;re Komplikationen aufweisen, ein nicht zu strenges HbA1c-Ziel verfolgen (7,5&ndash;8,0 rel. %), um das Hypoglyk&auml;mierisiko zu verringern.</li> <li>Patienten mit T2D ohne makrovaskul&auml;re Komplikationen und einem zu erwartenden Langzeit&uuml;berleben (&gt;10 Jahre) sollten eine optimale glyk&auml;mische Kontrolle aufweisen (HbA<sub>1c</sub>-Ziel &lt;7,0 rel. %), um mikrovaskul&auml;re Komplikationen, insbesondere Nephropathie, zu verhindern.</li> <li>Patienten mit vaskul&auml;ren Komplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, PAVK, Herzinsuffizienz, Nephropathie) k&ouml;nnten von spezifischen Medikamenten profitieren (Empagliflozin, Liraglutid, Canagliflozin, Pioglitazon), welche in Endpunktstudien einige der Endpunkte reduzieren konnten.</li> <li>Alle Patienten bed&uuml;rfen einer optimalen Kontrolle aller kardiovaskul&auml;ren Risikofaktoren und sollten mit Statinen und ACE-Inhibitoren (oder Sartanen) behandelt werden.</li> </ul></p> <p class="article-quelle">Quelle: * Der vorliegende Artikel ist eine Kurzzusammenfassung eines Vortrages des Autors am 27. August dieses Jahres auf dem Kongress des ESC in Barcelona mit dem Titel „Is type 2 diabetes a category error – how about treating the elderly?“ </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Gregg EW et al.: Changes in diabetes-related complications in the United States, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514-23 <strong>2</strong> Rawshani A et al.: Mortality and cardiovascular disease in type 1 and type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 1407-18 <strong>3</strong> Sarwar N et al.; Emerging Risk Factors Collaboration: Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215-22 <strong>4</strong> Schernthaner GH, Schernthaner G: Insulin resistance and inflammation in the early phase of type 2 diabetes: potential for therapeutic intervention. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2005; 240: 30-40. Review. <strong>5</strong> Tancredi M et al.: Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 1720-32 <strong>6</strong> Hyland KA et al.: Trends in the care and outcomes of medicare beneficiaries with type 2 diabetes, 2002-2011. Endocr Pract 2016; 22: 920-34 <strong>7</strong> Clemens KK et al.: Trends in antihyperglycemic medication prescriptions and hypoglycemia in older adults: 2002-2013. PLoS One 2015; 10(9): e0137596 <strong>8</strong> Penfornis A et al.: Potential glycemic overtreatment in patients &ge;75 years with type 2 diabetes mellitus and renal disease: experience from the observational OREDIA study. Diabetes Metab Syndr Obes 2015; 8: 303-13 <strong>9</strong> Tseng CL et al.: Assessing potential glycemic overtreatment in persons at hypoglycemic risk. JAMA Intern Med; 174: 259-68 <strong>10</strong> Thorpe CT et al.: Tight glycemic control and use of hypoglycemic medications in older veterans with type 2 diabetes and comorbid dementia. Diabetes Care 2015; 38: 588-95 <strong>11</strong> Heller SR et al.: Glycaemic outcomes of an Individualized treatMent aPproach for oldER vulnerable patIents: a randomized, controlled stUdy in type 2 diabetes Mellitus (IMPERIUM). Diabetes Obes Metab 2017 Jul 3. doi: 10.1111/dom.13051. [Epub ahead of print] <strong>12</strong> Huang ES et al.: Glycemic control, complications, and death in older diabetic patients: the diabetes and aging study. Diabetes Care 201; 34: 1329-36 <strong>13</strong> Clemens KK et al.: Secular trends in antihyperglycaemic medication prescriptions in older adults with diabetes and chronic kidney disease: 2004-2013. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 607-14 <strong>14</strong> Shah AD et al.: Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1.9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 105-13 <strong>15</strong> Crowley MJ et al.: Clinical outcomes of metformin use in populations with chronic kidney disease, congestive heart failure, or chronic liver disease: a systematic review. Ann Intern Med 2017; 166: 191-200 <strong>16</strong> H&ouml;baus C et al.: Center-based patient care enhances survival of elderly patients suffering from peripheral arterial disease. Ann Med 2017; 49(4): 291-8 <strong>17</strong> Zinman B et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28 <strong>18</strong> Neal B et al.; CANVAS program collaborative group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-57 <strong>19</strong> Althouse AD et al.; BARI 2D Study Group: Favorable effects of insulin sensitizers pertinent to peripheral arterial disease in type 2 diabetes: results from the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Diabetes Care 2013; 36: 3269-75 <strong>20</strong> Kernan WN et al; IRIS Trial Investigators: Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321-31 <strong>21</strong> Schernthaner G et al.: EMPA-REG and other cardiovascular outcome trials of glucose-lowering agents: implications for future treatment strategies in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2016; 38: 1288-98 <strong>22</strong> Marso SP et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311-22 <strong>23</strong> Young LH et al.; IRIS Investigators: Cardiac outcomes after ischemic stroke or transient ischemic attack: effects of pioglitazone in patients with insulin resistance without diabetes mellitus. Circulation 2017; 135: 1882-93 <strong>24</strong> Hamada S, Gulliford MC: Mortality in Individuals aged 80 and older with type 2 diabetes mellitus in relation to glycosylated hemoglobin, blood pressure, and total cholesterol. J Am Geriatr Soc; 64: 1425-31</p> </div> </p>
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