Update: Varizenblutung

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Autor:

Dr. med. Cyrill Hess

LA Gastroenterologie/Hepatologie Departement Medizin, Luzerner Kantonsspital 6000 Luzern 16 E-Mail: cyrill.hess@luks.ch

02.03.2017

Varizenblutungen sind die gefürchtete Komplikation einer portalen Hypertonie. Sie gehen mit einer Mortalität von 7–15 % einher.1 Das Verhindern einer erstmaligen Varizenblutung (Primärprävention) bzw. das Verhindern eines Varizenblutungsrezidivs (Sekundärprävention) sind daher entscheidende Therapieziele. Die vorliegende Zusammenfassung soll einen Überblick über die aktuell geltenden Richtlinien geben.2, 3 <hr /> <h2>Risikofaktoren für eine Varizenblutung und Diagnose der gastroösophagealen Varizen</h2> Pathophysiologisch sind Varizen portosystemische Kollateralgefässe, welche als Folge eines erhöhten, zumeist intrahepatischen vaskulären Widerstandes (verursacht durch einen Leberparenchymumbau) und eines vermehrten splanchnischen Blutflusses im Rahmen der hyperdynamen Zirkulation entstehen. Das Risiko für eine Varizenblutung wird massgeblich durch klinisch identifizierbare Faktoren (Schweregrad der Lebererkrankung, fortgesetzter Alkoholkonsum) bestimmt. Endoskopisch identifizierbare Risikoindikatoren sind Stigmata wie «red spots» (rote Streifen), «Varizen auf Varizen», «fibrin clots» und die Grösse der Varizen (Abb. 1).4 Gastroösophageale Varizen entstehen, wenn der hepatovenöse Druckgradient (HVPG) mehr als 10mmHg beträgt. Das Risiko für eine Varizenblutung steigt ab einem HPVG von >12mmHg relevant an, wobei grossvolumige Varizen aufgrund der erhöhten Wandspannung bereits bei einem niedrigeren HVPG bluten können.5, 6 Die Endoskopie ist der Goldstandard für die Diagnose von Varizen. Ösophagusvarizen können dabei nach ihrer Grösse klassifiziert werden (Grad I, Verstreichen unter Luftinsufflation; Grad II, ins Lumen ragende Varizen, welche unter Luftinsufflation nicht mehr verstreichen; Grad III, das Lumen des Ösophagus ist durch hervortretende Varizen eingeengt).3 Die transiente Elastografie der Leber hat sich in den vergangenen Jahren als Varizen-Screening-Untersuchung bei kompensierter chronischer Lebererkrankung profiliert, welche es in Kombination mit der Thrombozytenzahl erlaubt, jene Patienten zu selektionieren, welche keine Endoskopie benötigen. Eine Lebersteifigkeit von weniger als 20kPa und eine Blutplättchenzahl von mehr als 150x109/l zeigen ein sehr niedriges Risiko für behandlungsbedürftige Varizen an, sodass sich die Endoskopie erübrigt.2 Solche Patienten können mittels jährlicher Elastografie und Bestimmung der Blutplättchenzahl überwacht werden.2 Die Prävalenz von gastrischen Varizen bei der Index-Gastroskopie von Patienten mit portaler Hypertonie beträgt 20 % . Gastrische Varizen finden sich häufig sekundär nach Portalvenenthrombose oder Milzvenenverschluss. Eine Blutung aus einer gastrischen Varize hat eine deutlich schlechtere Prognose als Ösophagusvarizen-Blutungen (Abb. 2).7 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_abb1.jpg" alt="" width="1417" height="764" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_abb2.jpg" alt="" width="1419" height="742" /> <h2>Prävention von Ösophagusvarizen- Blutungen</h2> Nicht selektive Betablocker (NSBB) haben sich als Therapie der Wahl zur Verhinderung einer Varizenblutung bei Patienten mit Leberzirrhose etabliert. Sie senken den portalen Druck, indem sie den kardialen Output und den Blutfluss im Splanchnikusgebiet vermindern. In der Schweiz stehen dafür Propranolol und Carvedilol zur Verfügung (Tab. 1). Bei etwa einem Drittel der Behandelten bleibt die erwartete Senkung des portalvenösen Druckes jedoch aus. Diese Non-Responder können nur mit einer Messung des HVPG identifiziert werden. Die Messung ist invasiv und in der Routine nicht kosteneffektiv. Sie bleibt Spezialfällen vorbehalten. Trotz dieser Einschränkungen gilt die Betablockertherapie als etabliert. Dabei scheint mit Carvedilol eine effektivere Senkung des HVPG zu gelingen als mit Propranolol.8 Ferner zeigt ein wesentlicher Anteil der Propranolol-Non-Responder ein hämodynamisches Ansprechen auf Carvedilol.8 Es gibt jedoch noch zu wenige vergleichende Studien für eine gültige Empfehlung. Der Einsatz von NSBB zur Verhinderung der Entstehung von Ösophagusvarizen wie auch bei Patienten mit kleinen Varizen wird dagegen nicht empfohlen.2, 3 Eine Metaanalyse von 6, allerdings kleinen und heterogenen Studien mit kurzem Follow-up zeigte keinen Nutzen hinsichtlich Varizenprogression, erster Varizenblutung oder Tod. Einem allfälligen Nutzen müsste zudem das Nebenwirkungsprofil der NSBB gegenübergestellt werden (Tab. 1).9 Einzig für Patienten mit endoskopischen Warnzeichen ist der Einsatz von NSBB zu erwägen.3 Hingegen wird eine endoskopische Surveillance bei Fehlen von Varizen in der Index-Endoskopie alle 2–3 Jahre, von nicht behandlungsbedürftigen Varizen jährlich empfohlen. Damit wird berücksichtigt, dass ein Viertel der Zirrhotiker innerhalb von 3 Jahren Ösophagusvarizen neu entwickeln oder sich ein Teil der kleinen Varizen zu behandlungsbedürftigen weiterentwickelt. Für mittelgrosse und grosse Ösophagusvarizen (Grad II–III) ist der Nutzen der NSBB in der Primärprävention von Blutungen gut etabliert, mit der Gummiband- Ligatur («variceal band ligation», VBL) als Alternative. Eine Metaanalyse aus 11 Studien, welche NSBB gegen Placebo bzw. nicht aktive Therapie verglich, zeigte eine signifikante Reduktion des Risikos, eine erste Ösophagusvarizenblutung zu erleiden (14 % in der NSBB-Gruppe vs. 30 % in der Kontrollgruppe), mit einer «number needed to treat» (NNT) von 10.10 Der Nutzen der NSBB in der Verhinderung einer Blutung ist unabhängig von der Ursache, dem Schweregrad der Zirrhose, Aszites und Grösse der Varizen und sinkt nach Absetzen der NSBB wieder auf den Ausgangswert zurück.11 Die NSBB wurden in der Folge mit anderen Verfahren, insbesondere der Ligatur, verglichen. Eine Cochrane-Metaanalyse aus 19 randomisierten Studien, welche VBL vs. NSBB geprüft hatten, zeigte keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich Mortalität. Die Kombination aus VBL und NSBB weist in der Primärprävention von Ösophagusvarizenblutungen dagegen keinen Vorteil auf und wird demnach nicht empfohlen.2, 3 Ob gastrische Varizen primärpräventiv behandelt werden sollen, ist zurzeit umstritten. Eine prospektive, randomisierte Studie bei Patienten mit grossvolumigen (>10mm) gastroösophagealen Varizen, welche Cyanoacrylat (CA, z.B. Histoacryl®) mit NSBB und einer Kontrollgruppe vergleicht, zeigt eine signifikante Überlegenheit von CA und NSBB gegenüber der Kontrolle, jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen CA und NSBB hinsichtlich Mortalität.12 Bezüglich Blutungsereignissen scheint CA jedoch einen gewissen Vorteil aufzuweisen, insbesondere bei Varizen mit grossem Blutungsrisiko (grossvolumigen Varizen, hoher Grad der Leberinsuffizienz gemessen mittels «Model for end-stage liver disease»[MELD]- Scores, Child-C-Zirrhose oder Fundusvarizen).12, 13 Die bisherigen Studien sind jedoch klein, und das Risiko von Embolien bei der Anwendung von CA muss gerade in der Primärprävention speziell gewichtet werden. Zurzeit haben andere Verfahren wie der transjuguläre intrahepatische portosystemische Stent-Shunt (TIPSS) oder chirurgische portokavale Shunts in der Primärprävention keinen Stellenwert. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_tab1.jpg" alt="" width="1480" height="1054" /> <h2>Akute Varizenblutung</h2> Die Therapie der akuten Varizenblutung konzentriert sich primär auf die hämodynamische Stabilisierung und soll so rasch wie möglich in einem intensivmedizinischen Setting, mit Möglichkeit der Intubation im Falle eines Aspirationsrisikos durchgeführt werden. Aus einer grossen randomisierten Studie gibt es gute Hinweise, dass nicht über einen Hämoglobinwert von 7–8g/l hinaus transfundiert werden soll, da andernfalls insbesondere das Risiko für Rezidivblutungen steigt.14 Bei hämodynamisch stabilen Patienten wird daher ein restriktives Transfusionsregime empfohlen.3 Einen wichtigen Stellenwert hat die medikamentöse Therapie, welche niederschwellig bei Verdacht auf Varizenblutungen begonnen werden soll. Breitspektrumantibiotika (z.B. Cephalosporine) reduzieren die Mortalität um bis zu 21 % und sollen über 5 Tage verabreicht werden. 15 Vasoaktiva (wie Terlipressin, Octreotid und Somatostatin) reduzieren das Risiko für eine Rezidivblutung und ergänzen sinnvollerweise die endoskopische Therapie. Es wird empfohlen, sie bis 5 Tage nach Erreichen einer Hämostase fortzuführen. Die Endoskopie sollte unmittelbar nach Erreichen der bestmöglichen kardiopulmonalen Stabilisierung des Patienten durchgeführt werden. Für Ösophagusvarizen ist die endoskopische Therapie der Wahl die Gummibandligatur (VBL) oder, falls nicht möglich, die CA-Injektionen. Für gastrische Varizen ist CA den VBL hinsichtlich Rezidivblutung klar überlegen und daher Mittel der Wahl.16 Die mit endoskopischem Ultraschall (EUS) geführte Therapie von gastrischen Varizen bei ausgewählten Patienten zeigt eine sehr hohe Erfolgsrate hinsichtlich Blutstillung und scheint vielversprechend.17 Versagen die endoskopischen Verfahren, stehen verschiedene Rescue-Therapien zur Verfügung. Altbewährt ist die Ballontamponade. Sie ist sehr effizient in der Blutstillung, birgt jedoch das Risiko von Drucknekrosen und Aspiration. Bei Entfernung muss zudem in bis zu 50 % der Fälle eine Rezidivblutung erwartet werden. Sie stellt damit nur ein Bridging-Verfahren bis zur definitiven Therapie dar. Seit Neuerem steht der SX-ELLA Stent Danis (ELLA-CS) zur Verfügung, welcher endoskopisch (ohne radiologische Kontrolle) platziert werden kann. Der Stent wird bis zu 14 Tage belassen, weist jedoch eine erhebliche Migrationstendenz von bis zu 36 % auf18 (dies deckt sich auch mit eigenen Erfahrungen). In Fallserien wurde über eine erfolgreiche Anwendung von Hemospray® (Cook Medical) sowohl bei ösophagealen als auch gastrischen Varizen berichtet.2 Die frühe TIPSS-Einlage (innerhalb von 72h) ist eine weitere Option, welche bei Versagen der endoskopischen Therapien empfohlen wird.2 Entgegen früherer optimistischer Einschätzungen erzielt der frühe TIPSS zwar eine zuverlässige Kontrolle der Blutung, jedoch keinen Überlebensvorteil gegenüber der kombinierten medikamentösen und endoskopischen Therapie.19 Am meisten scheinen Patienten mit Child-B- oder Child-C-Zirrhose (Child Score <14), welche ein niedrigeres Enzephalopathierisiko aufweisen, von einer frühen TIPSS-Einlage zu profitieren (Abb. 3). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Innere_1701_Weblinks_s40_abb3.jpg" alt="" width="1417" height="1252" /> <h2>Sekundärprävention</h2> Nach stattgehabter Varizenblutung muss in bis zu 60 % der Fälle mit einer Rezidivblutung innerhalb eines Jahres gerechnet werden, mit einer 6-Wochen-Mortalität von 20 % für jede Rezidivblutung.2 Dies unterstreicht die Wichtigkeit einer Sekundärprävention nach Varizenblutung. Studien haben gezeigt, dass NSBB zwar das Risiko für eine Rezidivblutung senken, nicht jedoch die Mortalität. Nitrate wurden in Kombination mit NSBB eingesetzt, zeigten jedoch weder bezüglich Rezidivblutung noch Überleben einen Vorteil. Simvastatin war in einer Studie mit einem Überlebensvorteil assoziiert, wenn es additiv zu VBL und NSBB gegeben wurde. Für eine Empfehlung ist die Datenlage jedoch noch nicht ausreichend. VBL sind auch in der Sekundärprävention von Ösophagusvarizenblutungen die endoskopische Therapie der Wahl. In der Frage, ob die VBL kombiniert mit einer medikamentösen Therapie einen zusätzlichen Nutzen bringt, kommen verschiedene Metaanalysen zu unterschiedlichen Schlüssen. Es scheint jedoch, dass die kombinierte Therapie einen Vorteil hinsichtlich Rezidivblutung und einen positiven Trend im Überleben aufweist, verglichen mit VBL als alleiniger Therapie.20 Wird dagegen VBL zu einer medikamentösen Therapie hinzukombiniert, senkt dies weder die Rezidivblutungsrate noch die Mortalität signifikant. 20 Dies weist darauf hin, dass die Kombination aus VBL und NSBB wohl die optimale Therapie und die Monotherapien mit NSBB eine valable Alternative darstellt. Demgegenüber scheint eine Monotherapie mit VBL unterlegen.2 Der TIPSS und die Shunt-Chirurgie zeigten in den bisherigen Studien und Metaanalysen gegenüber den medikamentösen und endoskopischen Therapien keinen Vorteil hinsichtlich Rezidivblutung und Überleben und werden daher bei Versagen der medikamentösen und endoskopischen Therapien empfohlen.2, 3 Für gastrische Varizen ist CA anderen endoskopischen Verfahren (VBL, Sklerotherapie) und der alleinigen NSBB-Therapie bezüglich Rezidivblutung (15 % vs. 55 % ) und Mortalität (3 % vs. 25 % ) klar überlegen.21 Es scheint auch, dass die Kombination aus CA und NSBB gegenüber einer alleinigen Therapie mit CA hinsichtlich Rezidivblutung und Mortalität keinen Vorteil bringt.22 Der TIPSS zeigt in einer randomisierten Studie verglichen mit CA eine niedrigere Rezidivblutungsrate (11 % vs. 38 % ), jedoch ebenfalls keinen Überlebensvorteil.23 Damit sind in der Sekundärprävention von gastrischen Varizen die endoskopischen Verfahren die Therapie der ersten Wahl. Nach erfolgreicher Varizeneradikation, egal ob ösophageal oder gastrisch, werden 6- bis 12-monatliche endoskopische Kontrollen empfohlen, mit erneuter endoskopischer Therapie im Falle eines Wiederauftretens, bis zur erneuten, vollständigen Eradikation. Danksagung und Deklaration: Für die kritische Durchsicht des Manuskripts gilt ein herzlicher Dank Dr. med. Dominique Criblez und Dr. med. Patrick Aepli. Es bestehen keinerlei Interessenkonflikte. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 D’Amico G et al: Competing risks and prognostic stages of cirrhosis: a 25-year inception cohort study of 494 patients. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 1180-93 2 de Franchis R, Baveno VIF: Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. 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