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Asthmatherapie 2017

Therapieansätze basieren auf Bestimmung des asthmatischen Endotypus

<p class="article-intro">Voraussetzung einer effektiven Therapie und ausreichenden Kontrolle eines Asthma bronchiale sind eine differenzierende Diagnostik und Zuordnung zum spezifischen Endotypus der Erkrankung, wie sie beim individuellen Patienten vorliegt. Die Asthmatherapie 2017 orientiert sich dabei an der Identifikation und Modifikation von „treatable traits“, d.h. von behandelbaren Charakteristika, die den unterschiedlichen Asthma-Endotypen zugrundeliegen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>In &Ouml;sterreich gibt es ca. 500 000 Menschen mit Bronchialasthma und eine &auml;hnliche hohe Anzahl von Menschen mit COPD. Beide Krankheiten imponieren klinisch, ihrem Exotypus entsprechend, mit Atemnot, Husten, Auswurf, Aktivit&auml;tseinschr&auml;nkung und wiederholten Exazerbationen. Gemeinsam ist ihnen eine obstruktive Ventilationsst&ouml;rung. Die Obstruktion ist bei Asthma st&auml;rker variabel, ausgepr&auml;gter reversibel und provokabel. Lang bestehendes Asthma kann aufgrund von Remodeling eine Reversibilit&auml;t vermissen lassen. COPD zeigt umgekehrt in 30&ndash;50 % eine Verschlechterung spirometrischer Parameter bei Provokation und v.a. bei/nach Exazerbationen eine (Teil-)Reversibilit&auml;t der Obstruktion. Das ist der Grund, warum h&auml;ufig eine Missklassifikation von Asthma und COPD wie ein Diagnosewechsel stattfindet. Die Tendenz zur Vermengung von Asthma und COPD im Asthma-COPD-Overlap-Syndrom (ACOS) ist nur ein Beleg daf&uuml;r, dass die beiden &bdquo;obstruktiven Bronchitiden&ldquo; bei Erwachsenen ph&auml;notypisch kaum zu differenzieren sind. Sie unterscheiden sich aber in ihrer &Auml;tiologie und Pathogenese, d.h. in ihrem Endotypus. Eine manifeste Obstruktion verlangt nach einer Krankheitszuordnung.</p> <h2>Asthma und COPD sind zwei grundverschiedene Krankheiten</h2> <p>COPD ist haupts&auml;chlich eine peripher manifeste toxische, neutrophile Inflammation mit proteolytisch-oxidativer Destruktion von Bronchiolen und Alveolen, eigentlich mehr eine Alveolobronchiolitis als eine Bronchitis (Abb. 1). Das Bronchialasthma geht dagegen meist auf eine Typ-I-Aeroallergie zur&uuml;ck, deren immunologisches Charakteristikum eine TH2-Lymphozyten-Zytokin-Reaktion auf Allergenexposition ist, die in zwei Hauptformen manifest wird:<br />1. Als eine von Interleukin 4 (IL 4) und Interleukin 13 (IL13) getriebene IgE-Produktion durch B-Lymphozyten mit einem Allergen-IgE-Bridging an Fc&epsilon;RI-Rezep&shy;toren von Mastzellen (MC) und Basophilen (Baso). Fc&epsilon;RI-Rezeptoren finden sich auch auf Eosinophilen und Atemwegsmakrophagen.<img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1703_Weblinks_s6_1.jpg" alt="" width="1417" height="961" /><br />2. Die Zytokine IL5 und IL3 f&uuml;hren zu einer Proliferation, Ausschwemmung, Aktivierung und Infiltration von Eosinophilen (Eo). Die Freisetzung zelltypischer Mediatoren von MC (Histamin, Leukotriene, Tryptase) bzw. von eosinophilen kationischen Proteinen aus Eo sind f&uuml;r die asthmatypischen Gewebsreaktionen, Funktions&auml;nderungen und die Asthmasymptomatik verantwortlich. Selbst das bronchiale Remodeling ist asthmatypisch. Erh&ouml;hte Gesamt- bzw. spezifische IgE und eine Bluteosinophilie sind die zwei markanten Gipfel eines einzigartigen immunologischen TH2-Gebirgszuges (Abb. 2). Die Aeroallergie Typ 1 betrifft analog obere wie untere Atemwege. Ein allergisches Asthma (AA) verlangt daher die Identifizierung einer derartigen Aeroallergie.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1703_Weblinks_s6_2.jpg" alt="" width="1417" height="2458" /></p> <h2>Differenzierung von Aeroallergie und COPD</h2> <p>Die Unterscheidung von AA und toxischer COPD beruht zuallererst auf deren &Auml;tiologie; so auch deren Therapie. Ein Zigarettenkonsum induziert kein AA und eine Typ-1-Allergie f&uuml;hrt zu keiner COPD, d.h. keinem zentrilobul&auml;ren Lungenemphysem. Ein AA geht anamnestisch mit einer famili&auml;ren Atopie, einer individuellen Aeroallergie (erh&ouml;htes Gesamt-IgE bei Mehrfachsensibilisierung), einem ausmachbaren Aeroallergen (Haut-Prick- oder Serum-RAST-Test positiv) und/oder einer Eosinophilie von &ge;300 Eo/&micro;l im Differenzialblutbild einher. Mitunter ist die Eosinophilenaktivierung auch an einem erh&ouml;hten Blut-ECP ablesbar. Eine Typ-1-Sensibilisierung auf ein Aeroallergen l&auml;sst sich in Mitteleuropa bei bis zu 30 % der Gesamtbev&ouml;lkerung nachweisen, aber nur bei einem F&uuml;nftel davon kommt es zur Asthmamanifestation. Eine polyp&ouml;se Sinusitis deutet bei Europ&auml;ern auf eine Typ-1-Aeroallergie hin.<br />Exazerbationen von Asthma und COPD (Infektexazerbationen) gehen in bis zu 60 % auf virale Infektionen zur&uuml;ck, was die Differenzierung bei Krankheitsverschlechterung erschwert. Atopiker reagieren auf respiratorische Infekte (v.a. RSV und Rhinoviren) nicht nur in den ersten zwei Lebensjahren, sondern auch sp&auml;ter und prolongiert nach dem TH2-Immuntypus. Zytokine infizierter Epithelien k&ouml;nnen nonallergisch, z.B. &uuml;ber Eotaxin, Eosinophile in die Bronchialschleimhaut migrieren lassen. Exazerbationen verlangen daher nach einer Therapieintensivierung.</p> <h2>Aeroallergie und Adipositas</h2> <p>Obesitas (BMI &gt;30kg/m&sup2;) korrumpiert die Atemparameter wahrscheinlich nicht nur &uuml;ber das verminderte Thoraxvolumen, sondern auch &uuml;ber die K&ouml;rpermasse, metabolisch bzw. wegen assoziierter &beta;-Rezeptoren-Defizite. Ob Adipositas ein Asthma aggraviert oder ob es eine eigene Entit&auml;t Obesitasasthma gibt, ist derzeit noch ungekl&auml;rt. In einer Zeit, in der Fettleibigkeit immer mehr zur Volkskrankheit wird, ist diese auch ein Thema im Zusammenhang mit AA. Der atopische Status geht &uuml;brigens auch mit einem &beta;2-Adrenorezeptor-Defizit nicht nur der glatten Bronchialmuskulatur, sondern auch der Lymphozyten einher. Verabreichte &beta;2-Sympathomimetika kompensieren dieses Defizit, steigern andererseits aber &uuml;ber einen komplexen Zellmechanismus die IgE-Produktion.</p> <h2>Endotypus f&uuml;r Therapie entscheidend</h2> <p>Voraussetzung f&uuml;r eine individuell korrekte Therapie des AA ist eine klare Zuordnung der spirometrischen Obstruktion zu einer Aeroallergie, d.h. zum atopischen TH2-Immuntypus mit den Hauptvarianten Hyper-IgE und Hyper-Eo. Eine Therapie des allergischen Asthmas setzt kausal an diesem Endotypus an. Bronchodilatatoren schirmen nur gegen die &Uuml;berreaktion der hypertrophen/hyperplastischen Bronchialmuskulatur ab. Eine Asthmatherapie mit bronchial&shy;erweiternden &beta;2-Sympathomime&shy;tika alleine ist ein &bdquo;no go&ldquo;, da die zugrunde liegende &bdquo;Immunaberration&ldquo; unbehandelt fortschreitet oder sogar verst&auml;rkt wird!<br />Die Endstreckentherapie gegen Mediatoren aktivierter MC oder Basophiler, z.B. in Form einer Antagonisierung von Histamin mit Antihistaminika, hat sich nur bei affizierten supra-, nicht aber bei den infraglottischen Atemwegen als wirksam erwiesen. Da sich Leukotrienrezeptoren nicht nur an Effektorzellen der allergischen Reaktion (Bronchialgef&auml;&szlig;e, Bronchialmuskulatur), sondern auch an Lymphozyten finden, wird die TH2-Immunreaktion durch Leukotrienrezeptorantagonisten (LTRA) ged&auml;mpft und damit auch die Eo-Zahl und deren Mediatoren. LTRA kommen alleine bestenfalls bei leichtem AA, &uuml;berbr&uuml;ckend bei topischen Kortikoidnebenwirkungen wie Mundsoor oder Heiserkeit oder additiv bei mangelhaft ICS-kontrolliertem Asthma infrage.</p> <h2>Einsatz von Glukokortikoiden</h2> <p>Da Glukokortikoide (CORT) die Eosinophilenzahl signifikant reduzieren, gleichzeitig die &uuml;berschie&szlig;ende TH2-Reaktion d&auml;mpfen und die Zahl der &beta;2-Adreno&shy;rezeptoren erh&ouml;hen, die durch eine allf&auml;llige Tachyphylaxie auf &beta;2-Sympa&shy;tho&shy;mimetika vermindert wurde, sind und bleiben inhalative Glukokortikoide die Haupttherapieform des AA. Bei unzureichender kombinierter LABA-CORT-Kontrolle des Asthmas kommen orale, bei Exazerbationen in der Klinik vor&uuml;bergehend auch intraven&ouml;se Glukokortikoide zum Einsatz. Kurz wirksame &beta;2-Adrenergika (KABA-SABA) sind als Bedarfsmedikation indiziert. Ihr h&auml;ufiger Gebrauch reflektiert oft ein unkontrolliertes Asthmageschehen, eine gesteigerte &Auml;ngstlichkeit oder Kortikoidablehnung. Seltene Antiasthmatikaverordnungen deuten zumeist auf ein stabiles Asthma oder eine Therapienachl&auml;ssigkeit hin. Den Ist-Zustand objektiviert die dreimonatige Kontroll-/Verlaufsspirometrie.<br />COPD geht letztlich auf eine neutrophile Inflammation zur&uuml;ck. Die Lebensdauer von oxidativ und proteolytisch wirksamen Neutrophilen wird durch Glukokortikoide infolge einer Inhibition der Apoptose signifikant verl&auml;ngert. Glukokortikoide sind auf Dauer auch beim AA mit einer erh&ouml;hten Rate an Pneumonien assoziiert. Ihr langfristiger Einsatz muss durch eine AA-Diagnose klar begr&uuml;ndet sein. Inhalative Glukokortikoide als regelm&auml;&szlig;ige Medikation sind bei COPD erst dann indiziert, wenn es zu Exazerbationen kommt, sich diese h&auml;ufen oder bei fortgeschrittener COPD eine Art verselbstst&auml;ndigtes Immungeschehen (autoimmun, viral oder ungekl&auml;rter Ursache) auftritt. Inhalative Kortikoidsteroide (ICS) sind bei Asthma ein Muss, bei COPD anf&auml;nglich zur&uuml;ckhaltend einzusetzen. Unkritische Tripeltherapien, bestehend aus ICS + LABA + Muskarinrezeptorantagonisten sind abzulehnen. Tiotropium und Analoga sind nur bei schwerem, refrakt&auml;rem Asthma additiv berechtigt.</p> <h2>Kontrolle der Aeroallergie bei Asthma bronchiale</h2> <p>Die Kontrolle der Aeroallergie bei Asthma beruht auf multiplen Komponenten (Abb. 3):<br />1. Gezielte <em class="Copy-italic">Expo</em><em class="Copy-italic">sitionsvermeidung</em> bzw. <em class="Copy-italic">Allergen-Carrier-</em><em class="Copy-italic">Reduktion</em>: Sie reicht von Haustierentfernung &uuml;ber geeignete Bett-, Polster-, Tuchent&uuml;berz&uuml;ge oder H&ouml;henaufenthalt bei Hausstaubmilben (HDM), passende Urlaubsplanung bis zu Feinstaubfiltern in PKW bei Pollenallergien.<br />2. <em class="Copy-italic">Spezifische Immuntherapie</em> (SIT) bei Mitbeteiligung der oberen Atemwege: F&uuml;r AA ist ein Nutzen einer SIT nur zus&auml;tzlich zu LABA-CORT bei Hausstaubmilbenallergie etabliert, und zwar bei leichtem, intermittierendem Asthma mit einem FEV1 &ge;70 % . Die immunologische Wirksamkeit scheint auf einer Induktion einer IgG4-Bildung durch B-Lymphozyten zu beruhen, welche die IgG1-IgE-Produktion drosselt.<br />3. <em class="Copy-italic">Glukokortikosteroide</em> sind und bleiben die Basis der Asthmatherapie &ndash; zuerst <em class="Copy-italic">inhalativ</em> (ICS) mit Dosiseskalation je nach Krankheitsschwere; <em class="Copy-italic">systemische Kortikoide</em> kurzfristig bei Exazerberationen, l&auml;ngerfristig bei persistierendem, schwerem, sonst unkontrolliertem Asthma.<br />4. Orale <em class="Copy-italic">Leukotrienrezeptorantagonisten</em> (LTRA; Montelukast) kontrollieren nur eingeschr&auml;nkt das TH2-Geschehen (Indikation siehe oben). Sie sind wie Theophyllin additive Controller.<br />5. F&uuml;r <em class="Copy-italic">schwere, unkontrollierte allergische Asthmaformen</em> &ndash; persistierende Obstruktion, h&auml;ufige Exazerbationen (&ge;2&ndash;3/Jahr) trotz intensivierter inhalativer und oraler Kortikoidtherapie, bei Kortikoidnebenwirkungen, hohem Leidensdruck &ndash; gibt es zwei Formen einer <em class="Copy-italic">Antik&ouml;rpertherapie</em>:<br />5a) eine <em class="Copy-italic">Anti-IgE-Behandlung</em> mit Omalizumab, die nicht nur IgE, sondern auch Eosinophile reduzieren kann. Dosierung nach IgE-Konzentration und K&ouml;rpergewicht.<br />5b) eine <em class="Copy-italic">Anti-IL-5-Verabreichung</em> (Mepolizumab, Reslizumab), welche die Zytokinstimulation der Proliferation, Maturation und Infiltration von Eos blockiert. Entsprechend sind Anti-IL-5-Antik&ouml;rper bei schwerem eosinophilem Asthma angezeigt, die Verordnung ist aber Fachambulanzen vorbehalten.<br />5a) und 5b) bringen eine signifikante Abnahme der Zahl von Exazerbationen, Beschwerdebesserung, eine Reduktion der Dosis systemischer Kortikoide, aber keinen durchg&auml;ngigen Lungenfunktionsgewinn. Derzeit arbeiten Experten an einer &bdquo;Roadmap&ldquo;, wie mit Therapieversagen, individueller Dosisanpassung und allf&auml;lliger Streckung von Behandlungsintervallen bei erreichter Besserung umzugehen ist. Anti-IgE und Anti-IL-5 sind teuer und nur selektiv indiziert.<br />Ein <em class="Copy-italic">schweres, unkontrolliertes Asthma</em> (Pr&auml;valenz ca. 3,6 % der Asthmatiker oder 10 auf 10 000 Personen) ist von einem schwer zu managenden Asthma zu unterscheiden (H&auml;ufigkeit ca. 15&ndash;18 % ), das auf mangelndes Krankheitsverst&auml;ndnis sowie unzureichende Therapiepl&auml;ne und -adh&auml;renz wie inferiore Inhalatorbeherrschung zur&uuml;ckzuf&uuml;hren ist. Zu einem optimalen Asthmamanagement geh&ouml;ren demnach ausreichende <em class="Copy-italic">Information </em><em class="Copy-italic">und Schulung</em> des Patienten in Bezug auf sein meist gut kontrollierbares, aber nicht heilbares Atemleiden. Eine kontinuierliche Patienteninformation kann auch bei den erforderlichen Arztkontrollen erfolgen. Dabei lernt nicht nur der Patient, sondern auch der Arzt die Korrelation von Beschwerden, Funktions&auml;nderungen und Therapieerfolg personifiziert abzusch&auml;tzen und Strate&shy;gien f&uuml;r Exazerbationen festzulegen. Zudem gibt es stets neue Fragen zu beantworten und medizinische Entwicklungen zu kommunizieren. Auf jeden Fall entscheiden der Patient, seine Beschwer&shy;defreiheit/-toleranz, der bisherige Therapieerfolg, die Atemfunktion und Exazerbationsfrequenz das Management, also &bdquo;soft&ldquo; <em class="Copy-italic">und</em> &bdquo;hard facts&ldquo;.<br />Overlaps mit anderen Erkrankungen und Beschwerden wie Schlafst&ouml;rungen, Reflux, Obesitas, Kortikoidinterferenz mit einem Diabetes mellitus oder fortgesetzter Zigarettenkonsum sind zus&auml;tzliche medizinische Herausforderungen.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Pneumo_1703_Weblinks_s6_3.jpg" alt="" width="1009" height="951" /></p> <h2>F&uuml;nf Behandlungsstufen nach GINA 2017</h2> <p>Die globalen GINA-Guidelines 2017 schlagen f&uuml;r die Behandlung von Asthma f&uuml;nf Behandlungsstufen vor (siehe Details im Report 2017):<br />Controller des immunologisch-inflam&shy;matorischen Geschehens<br />&bull; Inhalative Kortikosteroide (ICS) in niedriger Dosierung auf Stufen 1&ndash;2<br />&bull; LABA fix kombiniert mit ICS &ndash; niedrig dosiert auf Stufe 3, mittelhoch dosiert auf 4&ndash;5<br />&bull; Orales Glukokortikoid auf Stufe 5 &ndash; und f&uuml;r die Dauer von Exazerbationen (Empfehlung des Autors)<br />&bull; Anti-IgE, Anti-IL-5, Tiotropium auf Stufe 5 per Referenzzentrum<br />&bull; Additive Controller bei Erfordernis/nach Entscheid: LTRA, Theophyllin auf Stufen 2&ndash;5<br />Reliever-Brochodilatatoren bei Bedarf<br />&bull; KABA (SABA) auf Stufe 1&ndash;3<br />&bull; Formoterol + ICS niedrig dosiert auf Stufen 3&ndash;5<br />Die Therapieintensit&auml;t wird von Exazerbationen/Jahr, der Saisonalit&auml;t/Perennialit&auml;t von Allergenpr&auml;senz und Symptomatik, der persistierenden oder intermittierenden Beeintr&auml;chtigung der Atemfunktion, dem Leidensdruck der Betroffenen und dem optimalen Zeitpunkt der Medikation &ndash; z.B. abends bei Schlafst&ouml;rungen &ndash; bestimmt. Ein Step-down wird jeweils nach drei Monaten Krankheitsstabilit&auml;t vorgeschlagen.</p> <h2>Fazit</h2> <p>Grunds&auml;tzlich bedeutet Asthmatherapie die Behandlung aufzusp&uuml;render, individueller &bdquo;treatable traits&ldquo;, von pers&ouml;nlichen behandelbaren Krankheitsursachen. Erfolg verspricht personalisierte Medizin dann, wenn es ihr gelingt, Krankheitsdurchbr&uuml;che individueller genetischer Dispositionen und ihre Exazerbationen unter Kontrolle zu bringen. Obstruktion als FEF50-, FEV1- bzw. FEV1 % FVC-Minderung, Atemwiderstandserh&ouml;hung bzw. manifestes Giemen infolge eines turbulenten Atemflusses sind beobachtbare Ph&auml;nomene (Ph&auml;notypus), eigentlich Krankheitsfolge und gleichzeitig Krankheitsma&szlig;, und nicht das urs&auml;chliche Krankheitsgeschehen. Allergisches Asthma ist ein chronischer, entz&uuml;ndlicher, heutzutage mehrfach immunologisch modifizierbarer Zustand, dessen Behandlung bei manifester Obstruktion nicht nur die Bronchialmuskulatur und kurzfristige Broncho&shy;dilatation im Fokus hat.</p></p>
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