Fachthema

Genitale Fehlbildungen in der Kinder- und Jugendgynäkologie

DSD und Gonadektomie

Jatros, 25.05.2017

Autor:
Dr. Sabine Anthuber
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Klinikum Starnberg
E-Mail: sabine.anthuber@klinikum-starnberg.de

Gynäkologie & Geburtshilfe

„Disorders of sex development“ (DSD) – Störungen/Varianten der Geschlechtsentwicklung gehören zu den seltenen Erkrankun­gen, die zum Teil komplexe Anforderungen an die medizinische Versorgung stellen. Trotz der Forderung, die Behandlungen in spezialisierten Zentren durchzuführen, kann der Frauenarzt in der Primärdiagnostik, z.B. bei ausbleibender Pubertätsentwicklung, gefordert sein. Es ist daher wichtig, Kenntnisse im Umgang mit Betroffenen und in deren Beratung zu haben sowie eine heimat­nahe Nachversorgung übernehmen zu können.

Keypoints

  • Geschlechtsangleichende Maßnahmen bei Betroffenen mit DSD sollten nach dem Prinzip der „full consent policy“ erfolgen.
  • Nur DSD mit einem vorhandenen Y-Anteil haben ein erhöhtes malignes Entartungspotenzial in Hinsicht auf Keimzelltumoren.
  • Die Gonadektomie ist bei funktionsuntüchtigen Gonaden einer 46,XY-DSD-Gonadendysgenesie bei hohem Entartungspotenzial nach Diagnosestellung zu empfehlen.
  • Die komplette Androgeninsensitivität (CAIS) hat nach neueren Daten ein geringeres Malignomrisiko und kann bildgebend überwacht werden.


Störungen oder Varianten der Geschlechtsentwicklung betreffen eine uneinheitliche Gruppe von Menschen mit Abweichungen der Geschlechtsdeterminierung oder -differenzierung. Unter dem Begriff „disorders of sex development“ werden sie zusammengefasst. Sie kennzeichnen angeborene Varianten der genetischen, gonadalen und anatomischen Anlagen eines Menschen, sodass das Geschlecht einer Person nicht mehr eindeutig den biologischen Kategorien „männlich“ oder „weiblich“ zugeordnet werden kann.
In der Vergangenheit wurde bei Kindern mit DSD die therapeutische Strategie einer „optimal gender policy“ praktiziert. Sie erhielten im Neugeborenen- und Kindesalter geschlechtsangleichende Behandlungen, die oft heftige Kritik der Betroffenen nach sich zog. Daher sollte diese Strategie durch das Konzept einer „full consent policy“ ersetzt werden. Kritisiert wurden Art und Ausmaß von Eingriffen, die ohne wissenschaftliche Evidenz, teilweise ohne ausreichende Aufklärung der Kinder und auch ihrer Eltern, vorgenommen wurden. Vielfach wurde das traumatisierende Potenzial dieser Eingriffe, die im „besten Sinne“ erfolgten, unterschätzt. Heute gilt es, Betroffene vor ungerechtfertigten Eingriffen zu schützen, aber auch das Recht auf angemessene medizinische Versorgung, auf Schadens- und Leidensvermeidung, auf Fürsorge und Aufklärung mit oder ohne Intervention zu wahren. Seit 2006 wird eine Terminologie verwendet, die diskriminierende Ausdrücke wie Pseudohermaphroditismus eliminiert und eine Einteilung auf chromosomal beschreibender Basis vorsieht.

Verschiedene Gruppen der DSD

Drei Gruppen werden unterschieden: DSD mit numerischen Veränderungen der Chromosomen – zu diesen gehören das Ullrich-Turner-Syndrom und auch das Klinefelter-Syndrom. Bei 46,XY-DSD stehen Störungen der Hodenentwicklung und der Androgenbiosynthese sowie deren Wirkungen im Vordergrund. Störungen der Steroidbiosynthese mit Enzymdefekten in der Kortikoidsynthese, die zu einem Androgenüberschuss führen, finden sich hauptsächlich bei 46,XX-DSD.
Nur DSD-Betroffene, bei denen der Karyotyp ein Y-Chromosomenteil enthält, haben ein erhöhtes Risiko für eine neoplastische Transformation der Keimzelle und können sogenannte Typ-II-Keimzelltumore entwickeln. Andere maligne Transformationen wie epitheliale oder Keimstrangstromatumore sind sehr selten mit DSD assoziiert.
Ursprünglich wurde für alle Formen der XY-Gonadendysgenesie das Risiko einer malignen Entartung gesehen. Neuere Untersuchungen zeigen z.B. ein möglicherweise geringeres Risiko für Menschen mit einer Mutation im „steroidgenetic factor 1“. Das Entartungspotenzial könnte möglicherweise abhängig von der zugrunde liegenden Mutation sein.

Empfehlungen zur Gonadektomie

Die phänotypische sexuelle Differenzierung ist das Resultat dreier Prozesse: der Stabilisierung und Entwicklung des Urogenitalhöckers, der Differenzierung der bipotenten Gonade in Testis oder Ovarium, bezeichnet als gonadale Geschlechtsdeterminierung, und einer intakten Hormonproduktion und Aktion. In der Vergangenheit wurden einige Gene identifiziert, die auf verschiedenen Ebenen in diese Prozesse involviert sind. Bei Untervirilierungssyndromen entwickeln sich die Gonaden zu Testes ohne Entartungspotenzial, bei der Gonadendysgenesie variiert die Histologie von Streak-Gonaden, undifferenziertem Gewebe bis zu dysgenetischen Testes, abhängig vom Differenzierungsschritt, an dem die Entwicklung gestört ist. Die Tumorentwicklung bei DSD-Personen ist assoziiert mit dem Gonadoblastom-Locus am Y-Chromosom und mit der Koexpression von TSPY (Testes-spezifisches Y-kodiertes Protein) und OCT 3/4. OCT und TSPY fördern das Überleben und die Proliferation von neoplastischen Zellen.
Welchen Patienten soll nun eine Gonad­ektomie empfohlen werden und zu welchem Zeitpunkt? Und gibt es eine Indikation zu einer Gonadenbiopsie? Es existieren keine randomisierten, kontrollierten Studien zu diesen Fragen. Die Literatur basiert auf theoretischen Überlegungen, Fallberichten, Beobachtungsstudien und retrospektiven Fallanalysen. Unterschieden wird zumeist zwischen der reinen Gonadendysgenesie als 46 XY und den partiellen Gonadenwdysgenesien als 45 X/46 XY und Varianten. Die Rate gonadaler Malignome variiert in der vorhandenen Literatur bei der reinen Gonadendysgenesie von 22 bis 45% und 100% für das Frasier-Syndrom und bei noch geringeren Fallzahlen von 10 bis 57% für die partielle Gonadendysgenesie. Die Empfehlung zur Gonadektomie wird in der Literatur noch immer durchgängig für die reine Gonadendysgenesie (46,XY-DSD), bei weiblichem Phänotypus, funktionsuntüchtigen Gonaden und hoher Prävalenz von Keimzelltumoren gestellt. Das Risiko der Entartung steigt mit der Lebenszeit an, sodass die Entfernung bei Diagnosestellung gerechtfertigt ist. Bei der partiellen Gonadendysgenesie korreliert das Malignomrisiko invers mit dem Grad der Virilisierung. Je geringer der Virilisierungsgrad, desto höher das Entartungsrisiko. Hier werden in der Literatur Biopsien der Gonaden vor und nach der Pubertät empfohlen.
Bei der kompletten Androgeninsensitivität (CAIS) wurde im Analogschluss zu einem erhöhten Tumorrisiko bei nicht deszendierten, intraabdominal gelegenen Hoden des Kryptorchismus ebenfalls die Gonadektomie empfohlen. Neueren Studien zufolge ist das Malignomrisiko jedoch deutlich geringer als früher angenommen. Eine maligne Entartung vor der Pubertät scheint sehr selten zu sein, sodass auf jeden Fall die spontan einsetzende Pubertätsentwicklung abgewartet und mit den Betroffenen darüber diskutiert und entschieden werden kann. In der Hamburger Intersex-Studie wurden Menschen mit DSD nach ihrer Zufriedenheit mit im Kindes- und Jugendalter erfolgten geschlechtsangleichenden Maßnahmen befragt. Die Ergebnisse zeigten bei Personen mit einer kompletten Androgeninsensitivität ein hohes Maß an Unzufriedenheit mit der „geschlechtsangleichenden Maßnahme“ Gonadektomie. Eine regelmäßige bildgebende Überwachung ist bei belassenen Gonaden zu empfehlen, bei der partiellen Androgeninsensitivität mit Zuordnung zum männlichen Geschlecht kann die Verlagerung der Gonaden in ein Skrotum überlegt werden.

Fazit

Voraussetzung für die Empfehlung einer Gonadektomie bei DSD sind die zugrunde liegende Diagnose, die Kenntnis des Entwicklungspotenzials und der Auswirkungen belassener Gonaden und deren möglichen Malignomrisikos. Eine generelle Empfehlung sollte es nicht geben, vielmehr eine individuell angepasste Entscheidung, die die Bedürfnisse der Betroffenen berücksichtigt.

 

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Literatur: