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Ein „unmet medical need“ – nur zögerliche Verbesserung der Outcomes
<p class="article-intro">Mit der Veranstaltung „Pancreatic Cancer Club“, die am 29. September 2016 zum ersten Mal stattgefunden hat, hat die ABCSG ein neues Format ins Leben gerufen, das dafür gedacht ist, das aktuelle Know-how in Therapie und Diagnostik dieser Tumorentität zu präsentieren und anhand von Fallbeispielen zu erläutern.</p>
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<p class="article-content"><p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1606_Weblinks_seite80.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <p>Univ.-Prof. Dr. Michael Gnant, Präsident der ABCSG, Vorstand der Universitätsklinik für Chirurgie, Medizinische Universität (MU) Wien, betonte in seinen einleitenden Worten den „urgent need“ nach neuen Therapiekonzepten im Bereich dieser Tumorentität: Zwar wurden durch die rezente Entwicklung im medikamentösen Bereich und durch die Standardisierung im Sinne einer interdisziplinären Vorgehensweise Fortschritte erzielt. Nichtsdestotrotz geht die Diagnose eines Pankreaskarzinoms nach wie vor mit schlechten Outcomes einher, insbesondere wenn man die Entwicklung mit Malignomen wie dem Mamma- oder dem Kolorektalkarzinom vergleicht, bei denen in den letzten Jahrzehnten Meilensteine in der Verbesserung der Prognose erzielt worden sind. „Wir sehen daher als Studiengruppe die Verpflichtung, auch beim Pankreaskarzinom unser Veranstaltungs-Know-how zur Verfügung zu stellen“, so Gnant, der gemeinsam mit dem internistischen Onkologen Univ.-Prof. Dr. Werner Scheithauer und dem Chirurgen Univ.-Prof. Dr. Martin Schindl, beide MU Wien, den Vorsitz der Veranstaltung innehatte.</p> <h2>Task Force Pankreas</h2> <p>Das Adenokarzinom (CA) des Pankreas geht nach wie vor mit der schlechtesten Prognose aller Malignome einher.<sup>1</sup> Die Behandlungskonzepte in Österreich führen zu einem medianen 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 7,9 % , was den Schluss zulässt, dass die Therapien im Vergleich zu vielen anderen europäischen Ländern, in denen ein kürzeres 5-Jahres-OS verzeichnet wird, effektiver sind.<sup>2</sup> Mit dem Ziel, die Prognose bei dieser Tumorentität zu verbessern, wurde im Jahr 2010 durch die ABCSG die „Task Force Pankreas“ gegründet. Im Rahmen dieser Arbeitsgruppe werden Studien zum Pankreaskarzinom durchgeführt und auch ein österreichweites Register wurde initiiert, um systematisch Daten zu generieren und auszuwerten.<sup>3</sup></p> <div id="rot"> <p>„Wir wissen, dass eine Prognoseverbesserung durch die komplette Tumorentfernung erreicht werden kann, sodass sämtliche Konzepte auf die Realisierbarkeit einer chirurgischen Behandlung ausgerichtet sind.“ - M. Schindl, Wien</p> </div> <h2>Resektabilität – entscheidend für eine Verlängerung des OS</h2> <p>Zweifelsohne spielt die Resektabilität von Pankreas-CA eine enorme Rolle hinsichtlich des OS, unabhängig davon, ob es sich um primär resektable CA handelt oder eine Operation nach Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie (CTx) möglich ist.<sup>4</sup> „Wir wissen, dass eine Prognoseverbesserung durch die komplette Tumorentfernung erreicht werden kann, sodass sämtliche Konzepte auf die Realisierbarkeit einer chirurgischen Behandlung ausgerichtet sind. Das Problem, mit dem wir beim Pankreaskarzinom konfrontiert sind, ist, dass primär nur <20 % resektabel sind, ein Großteil ist in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium“, erklärte Prof. Schindl, der in diesem Kontext ein Update zum Management des Pankreas-CA<sup>5</sup> zitierte, das 2015 unter dem Titel „Surgery is not enough!“ erschienen ist: Neoadjuvante Therapien zwecks eines Down­stagings und Erzielens einer Operabilität haben inzwischen ihren fixen Stellenwert im Management dieser Tumorentität. <br />Bei der Entscheidung pro oder kontra Resektabilität sind die Chirurgen ständig mit der Herausforderung konfrontiert, die richtige Balance zu finden zwischen einem möglichst radikalen Ansatz und der Erkenntnis, wenn eine primäre Resektion nicht angestrebt werden kann.<sup>6</sup> Eine wesentliche Limitation bei lokal fortgeschrittenen Tumoren stellen die venösen und arteriellen Gefäße im Oberbauch dar. „Darauf beruhen auch die Definitionen resektabel/,borderlineʻ resektabel und lokal fortgeschritten“, ergänzte Schindl. <br />In den NCCN-Guidelines zur Definition der Resektabilität<sup>7</sup> werden die resektablen von den nicht resektablen Karzinomen hinsichtlich der Venen und Arterien klar differenziert. Bei der Unterscheidung zwischen „borderline“ resektabel und nicht resektabel spielt der Kontakt zwischen Tumor und Venen von ≤ vs. >180 Grad eine wesentliche Rolle. „Jene Bereiche, wo die Gefäße mit dem Tumor in Kontakt kommen, stellen natürlich eine Problemzone dar, was die Realisierbarkeit einer R0-Resektion betrifft. Dieser Bereich, der seit einigen Jahren als Mesopankreas bezeichnet wird, ist auch insofern von Bedeutung, als hier die Dichte an Nervenfasern, Blut- und Lymphgefäßen besonders hoch ist“, erläuterte Schindl. <br />Beim Mesopankreas handelt es sich um die posteriore Fläche des Pankreas. Bereits 2007 wurde die Hypothese aufgestellt, dass er eine Schlüsselrolle in der perineuralen Tumorausbreitung spielen könnte und für die heimtückischen Eigenschaften dieses CA ursächlich ist, indem eine frühe perineurale und lymphatische Infiltration erfolgt und das CA aufgrund der frühen Absiedelung von Tumorzellen mit rein chirurgischen Maßnahmen nicht erfolgreich behandelbar ist.<sup>8</sup> „Seit einigen Jahren gehen die Bestrebungen in die Richtung, die Gefäße über diesem Mesopankreas durch Präparation und ggf. Resektion zu entfernen und so eine möglichst hohe Resektabilität zu erzielen“, ergänzte Prof. Schindl.</p> <h2>Lokal fortgeschrittenes und metastasiertes Setting</h2> <p>Die Chirurgie hat ihren Stellenwert auch bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren, wobei die Entscheidungen pro oder kontra Operation auf einer individuellen Basis getroffen werden müssen. Für dieses Kollektiv liegen mehrere Studien<sup>9</sup> vor, die allerdings retrospektiv durchgeführt worden sind und nur wenige Patienten umfassten. Daraus geht jedoch einheitlich hervor, dass die Resektion nach einer neoadjuvanten CTx in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen werden soll und mit einer OS-Verlängerung einhergeht. „Die Chirurgie hat in diesen Patientenkollektiven sehr wohl in selektionierten Fällen ihren Sinn, jedoch muss das Erkrankungsstadium detailliert betrachtet und dahingehend die Strategie abgestimmt werden. All diese großen chirurgischen Eingriffe sind jedoch nur im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzeptes zu rechtfertigen“, resümierte Schindl.</p> <div id="rot"> <p>„Wir haben bereits 47 Patienten im Rahmen eines ,Expanded access‘-Programms mit nal-IRI/5-FU/LV behandelt. Aus eigener Erfahrung kann ich berichten, dass die Nebenwirkungen sehr ähnlich jenen unter FOLFIRI sind, d.h., wir verzeichnen v.a. Diarrhö und Erbrechen. Diese Toxizitäten sind aber mit entsprechenden Begleitmaßnahmen ganz gut managebar.“ - G. Prager, Wien</p> </div> <h2>Therapie des nicht resektablen Patienten</h2> <p>Für eine lange Zeit standen für das nicht resektable Adeno-CA des Pankreas keine effektiven Behandlungsoptionen zur Verfügung. Mit der Einführung von Gemcitabin (Gem) im Jahr 1997 konnte eine zwar signifikante, aber dennoch nur moderate Verlängerung des OS vs. den damaligen SOC („standard of care“) 5-FU erzielt werden (5,65 vs. 4,41 Monate; p=0,0025).<sup>10</sup> <br />Danach wurden für lange Zeit keine Innovationen verzeichnet, viele Studien fielen negativ aus und/oder die untersuchten Substanzen haben zu keinem zusätzlichen Benefit geführt. Im Jahr 2007 wurde mit Gem + Erlotinib die Kombinationsstrategie etabliert, die gegenüber einer Gem-Monotherapie zu einer 1-Jahres-OS-Rate von 23 vs. 17 % geführt hat.<sup>11</sup> Sultana et al<sup>12</sup> haben in einer Metaanalyse die Überlegenheit einer Kombination von Gem mit anderen CTx vs. eine Gem-Monotherapie nachgewiesen. <br />In der französischen Studie ACCORD-11<sup>13</sup> wurde die intensivierte Kombinationsstrategie mit FOLFOXIRI (Oxaliplatin, Irinotecan, Fluorouracil und Leucovorin) vs. Gem als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Pankreas-CA untersucht. Damit konnte erstmals eine eindeutige Verlängerung des OS um mehrere Monate (11,1 vs. 6,8; p <0,0001) erzielt werden. Auch hinsichtlich der objektiven Responserate (31,6 vs. 9,4 % ; p=0,0001), der Krankheitskontrollrate (70,2 vs. 50,9 % ; p=0,0003) und des progressionsfreien Überlebens (6,4 vs. 3,3 Monate; p <0,0001) wurde eine signifikante Überlegenheit von FOLFOXIRI vs. Gem belegt. Allerdings muss angemerkt werden, dass dieses intensivierte CTx-Schema nur für fitte Patienten – die Studienteilnehmer wiesen einen ECOG-Performancestatus (PS) von maximal 1 auf – geeignet ist. „Nach 18 Monaten waren im FOLFOXIRI-Arm noch 3x so viele Patienten am Leben wie im Gem-Arm“, unterstrich Univ.-Prof. Dr. Gerald Prager die Effektivität dieses Schemas. Die intensivierte Strategie ging allerdings auch mit einem entsprechend höheren Nebenwirkungsprofil einher, was sich v.a. in einer höheren Neutropenierate manifestiert hat (46 vs. 19 % ). <br />Im Jahr 2013 kam erstmalig eine liposomale Formulierung von Paclitaxel (Pac) zur Zulassung, die sich dadurch auszeichnet, dass das von einer Albuminhülle umgebene Pac eine bessere Transzytose ermöglicht und durch Freisetzung der Pac-Partikel im subendothelialen Bereich eine höhere Bioverfügbarkeit gewährleistet ist.<sup>14</sup> Gegenüber einer Gem-Monotherapie hat die Kombination nab-Pac + Gem in der Studie IMPACT zu einer OS-Verlängerung von 2,1 Monaten geführt (8,7 vs. 6,6 Monate; p <0,001). Relevant ist, dass Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen unabhängig vom PS zu Baseline waren. Im Gegensatz zu herkömmlichem Paclitaxel waren die unter nab-Pac verzeichneten Neuropathien nach 1–2 Monaten bereits wieder abgeklungen.<sup>15</sup> „Darüber hinaus ist bemerkenswert, dass Patienten mit einem schlechteren Performancestatus, höheren CA-19-9-Werten und einer hohen Tumorlast zu Baseline besonders von der Kombination profitiert haben“, berichtete Assoc. Prof. PD Dr. Gerald Prager über die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse.<sup>15</sup></p> <h2>Stellenwert der Zweitlinientherapie</h2> <p>Analog zu nab-Pac wurde in der Studie NAPOLI-1 nanoliposomales Irinotecan (nal-IRI) geprüft und initial vs. 5-FU/Leucovorin (LV) untersucht. Nachdem bei diesem Design keine signifikanten Unterschiede im OS nachgewiesen werden konnten, wurde mittels Amendment des Studienprotokolls ein dritter Arm bestehend aus nal-IRI + 5-FU/LV hinzugefügt. Diese Kombination führte zu einer signifikanten Überlegenheit im primären Endpunkt, dem OS, vs. eine 5-FU/LV-Monotherapie (6,1 vs. 4,2 Monate; p=0,0009) (Abb. 1). Auch hinsichtlich des PFS konnte eine signifikante Verlängerung im nal-IRI-Arm verzeichnet werden (3,1 vs. 1,5 Monate; p=0,0001).<sup>16, 17</sup> <br />„Wir haben bereits 47 Patienten im Rahmen eines ,Expanded accessʻ-Programms mit nal-IRI/5-FU/LV behandelt. Aus eigener Erfahrung kann ich berichten, dass die Nebenwirkungen sehr ähnlich jenen unter FOLFIRI sind, d.h., wir verzeichnen v.a. Diarrhö und Erbrechen. Diese Toxizitäten sind aber mit entsprechenden Begleitmaßnahmen ganz gut managebar“, berichtete Prof. Prager. Außerdem werden unter nal-IRI/5-FU/LV bei ca. 20 % der Patienten Neutropenien der Grade ≥3 beobachtet.<sup>16, 17</sup></p> <h2>NCCN-Guidelines</h2> <p>Die neue Kombination nal-IRI/5-FU/LV ist bereits in die neuen NCCN-Guidelines<sup>18</sup> aufgenommen worden und wird für Patienten mit einer Gem-basierten Erstlinientherapie als Kategorie-1-Empfehlung angeführt. „Erstmalig können wir beim metastasierten Pankreaskarzinom von einer Drittlinientherapie sprechen: Es besteht die Möglichkeit, in der Erstlinie nab-Pac+Gem, in der Zweitlinie nal-IRI+5-FU/LV zu verabreichen. Nachdem diese Patienten bis dahin noch mit keinem Platin behandelt worden sind, kann in der Drittlinie das FOLFOX-Schema zur Anwendung kommen“, erläuterte Prof. Prager die erweiterten Therapieoptionen durch die Einführung des nal-IRI-Schemas (Abb. 2). <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1606_Weblinks_seite84_1.jpg" alt="" width="" height="" /> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1606_Weblinks_seite84_2.jpg" alt="" width="" height="" /></p> <h2><span style="font-size: 70 % ;">Fallbeispiel 1</span><br />Neoadjuvante Therapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom</h2> <p><strong>Patientenpräsentation </strong><br /> Eine 61-jährige Patientin ohne einschlägige Familienanamnese hinsichtlich eines Pankreas-CA und ohne Komorbiditäten wurde zwecks Abklärung einer milden akuten Pankreatitis im Krankenhaus der Elisabethinen vorstellig.</p> <p><strong>Diagnose</strong><br /> Die CA-19-9-Werte waren mit 2.703U/ml enorm erhöht (Befundung vom 12. Februar 2016). In der CT-Bildgebung fanden sich ein Tumor mit diffus begrenzter Struktur im Bereich des Pankreascorpus sowie ein Leberherd im Segment IV. Eine Abgrenzung zum Truncus coeliacus und zur A. hepatica sinistra war nicht möglich. Die Tumorausbreitung war unklar. Daraufhin wurde eine perkutane Stanzbiopsie durchgeführt, die zur Diagnose eines ein wenig differenzierten Adeno-CA des Pankreas führte. Eine zweimalige Biopsie des Leberherdes fiel negativ aus, es lag kein Nachweis für eine Fern­metastasierung vor.</p> <p><strong>Therapie</strong><br /> Aufgrund des lokal fortgeschrittenen Befundes wurde im Tumorboard die Entscheidung für die Gabe einer neoadjuvanten Chemotherapie mit FOLFIRINOX für 3 Zyklen getroffen. Beim Restaging am 22. Juni 2016 waren die CA-19-9-Spiegel auf 65U/l gefallen, die OP wurde am 26. Juni 2016 durchgeführt: Dabei erfolgte eine erweiterte Linksresektion einschließlich einer Splenektomie und einer Cholezystektomie. Die Schichtfindung bei der Lymphadenektomie, der Präparation im Ligamentum hepatoduodenale und v.a. bei der A. hepatica communis gestaltete sich als mühsam. Die Lymphadenektomie wurde im Bereich des Ligaments die A. hepatica communis und den Truncus coeliacus entlang hinunter bis zur Aorta durchgeführt. Makroskopisch war der Tumor bis links lateral an die V. portae ausgedehnt, der Pankreaskopf war makroskopisch frei – es erfolgte eine Linksresektion unter Mitnahme eines Teils des Pankreaskopfes; der Schnellschnitt des Pankreaskopfresektionsrandes wurde als negativ befundet. Abschließend wurde die Pankreasresektionsfläche übernäht, geklebt und mit einer Drainage versorgt.</p> <p><strong>Histologischer Befund</strong><br /> Die Histologie ergab folgende Einstufung: ypT3, ypN1 (2/33 Lymphknoten waren befallen), R0, L1, Pn1, G3, womit ein wenig differenziertes Karzinom vorlag. Die maximale Tumorausdehnung am Schnitt lag bei 15mm, der negative Resektionsrand konnte bestätigt werden. Die Response auf die CTx wurde als moderat beurteilt (Regressionsgrad 2). Im Restparenchym fand sich eine Low-Grade-PanIN („pancreatic intraepithelial neoplasia“). Es lag eine ausgedehnte Fibrosierung um die Gefäße vor.</p> <p><strong>Postoperativer Verlauf</strong><br /> Der postoperative Verlauf ist als komplikationslos zu beurteilen. Die Drainamylase wurde regelmäßig bestimmt und lag bei maximal 152U/l. Die Patientin konnte an Tag 7 nach der OP entlassen werden. Im Tumorboard wurde daraufhin die Gabe von 3 weiteren FOLFIRINOX-Zyklen beschlossen. Zum Zeitpunkt der Präsentation berichtete Prof. Függer über einen sehr guten AZ der Patientin, die CTx wurde gut vertragen.</p> <p><strong>Univ.-Prof. Dr. Reinhold Függer, Krankenhaus der Elisabethinen, Linz </strong></p> <h2><span style="font-size: 70 % ;">Fallbeispiel 2</span><br />Neoadjuvante Therapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom</h2> <p><strong>Patientenpräsentation und Anamnese</strong><br /> Ein 64-jähriger Patient mit reduziertem AZ wurde zwecks Abklärung eines Megacholedochus und ausgeprägter intrahepatischer Cholestasezeichen bei V.a. eine Raumforderung im Bereich des Pankreaskopfes im März 2012 an das Universitätsklinikum St. Pölten transferiert. Das Bilirubin lag bei 9mg/dl. Der Patient war zuvor aufgrund eines schmerzlosen Ikterus, heller Stühle und einer Manifestation eines Diabetes mellitus in einem anderen Krankenhaus stationär aufgenommen worden. Anamnestisch liegen ein St.p. Billroth-II-Resektion aufgrund eines Ulkus und ein St.p. Cholezystektomie vor. Der Patient weist multiple Komorbiditäten – eine Hypertonie, einen chronischen Verschluss der distalen Aorta und der A. iliaca communis beidseits sowie eine COPD – auf.</p> <p><strong>Diagnose</strong><br /> Bei der Aufnahme im Universitätsklinikum St. Pölten lag das CA-19-9 bei 813,3U/l. Im Rahmen der ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikografie) erfolgte das Setzen eines 2er-Plastikstents in den stenosierten Ductus hepaticus communis. Bei der histologischen Befundung wurden karzinomatöse Epithelzellen detektiert. In Zusammenschau mit der Klinik wurde der V.a. das Vorliegen eines invasiv wachsenden Adenokarzinoms der Gallenwege oder des Pankreas geäußert. Im PET-CT vom 30. März 2012 wurde ein malignomsuspekter Hypermetabolismus im Bereich des Pankreaskopfes nachgewiesen. Es wurde die Diagnose eines primär „borderline“ resektablen Pankreas-CA mit Veneninfiltration (V. portae und A. mesenterica superior) gestellt.</p> <p><strong>Therapie</strong><br /> Im Tumorboard wurde die Entscheidung für die Verabreichung einer neoadjuvanten Radio-CTx getroffen. Nach 3 Zyklen Gemcitabin (1.000mg/m²) erfolgte ein Transfer ins AKH Wien zwecks Applikation der Strahlentherapie. Dabei handelte es sich um eine CT-gestützte Radiotherapie mit einer Gesamtdosis von 30Gy (Einzeldosis 3Gy) im Bereich der erweiterten Tumorregion, anschließend wurde unter Feldverkleinerung eine stereotaktische Radiotherapie mit 21Gy (3 Fraktionen à 7 Gy) durchgeführt. Die Gemcitabin-CTx wurde konkomitant in einer Dosierung von 400mg/m² fortgesetzt. Die Therapie wurde seitens des Patienten gut toleriert. Bei der CT-Untersuchung des Abdomens am 16. Mai 2012 wurde ein gutes Ansprechen bestätigt, die CA-19-9-Spiegel waren auf 151,3U/l gesunken. Daraufhin wurde entschieden, die Gemcitabin-Therapie mit 1.000mg/m² ambulant fortzusetzen. Die CTx wurde am 19. Juni 2012 beendet. Im PET-CT vom 16. Juli wurde metabolisch eine deutliche Befundverbesserung festgestellt, die Raumforderung war deutlich verkleinert, jedoch schwer abgrenzbar. <br />Am 1. August 2012 wurde eine erweiterte Duodenopankreatektomie einschließlich einer kompletten Lymphadenektomie und Resektion der Pfortader auf einer Strecke von 4cm und End-zu-End-Anastomose der Vena mesenterica superior mit der Vena portae durchgeführt. Der histologische Befund ergab ein invasiv wachsendes drüsenbildendes Karzinom G2, pT3, L0, V0, pN0 (0/25), Mx, R1 (oberflächenbildend im Gebiet um die Pfortader) mit perineuralen Lymphscheideneinbrüchen sowie eine chronische Pankreatitis.</p> <p><strong>Postoperativer Verlauf</strong><br /> Der postoperative Verlauf war komplikationslos. Bei einer neuerlichen Vorstellung im Tumorboard wurde entschieden, die CTx mit Gemcitabin (1.000mg/m²) fortzusetzen, aufgrund einer Verschlechterung des AZ wurde die Therapie jedoch nach einem Zyklus abgebrochen. In der CT-Bildgebung vom 30. November 2012 zeigte sich eine teilverschlossene Pfortader mit Kollateralisierung, darüber hinaus hatte der Patient einen Aszites entwickelt. Er wurde auf eine parenterale Ernährung umgestellt. Bei der Kontrolluntersuchung am 11. Februar 2013 wies der Patient einen guten AZ auf, der Aszites hatte sich zurückgebildet. Auch bei einer neuerlichen Kontrolle im Mai 2013 wurde eindeutig eine klinische Rückbildung des Aszites bestätigt. In der CT-Kontrolluntersuchung fand sich intraabdominell kein Hinweis auf ein Rezidiv. Bei der letzten Kontrolle im Juni 2016 lag ebenfalls kein Hinweis auf ein Rezidiv vor.</p> <p><strong>Univ.-Prof. Dr. Peter Götzinger, Universitätsklinikum St. Pölten </strong></p></p>
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